【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物制剂领域，具体涉及白蛋白结合型和非结合型吉西他滨前药及其合成和应用；吉西他滨前药溶液剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、近年来恶性肿瘤的发病率越来越高，严重威胁着人类的健康。化疗是癌症治疗中最有效的策略之一。吉西他滨作为一种嘧啶类核苷类似物抗肿瘤药而被广泛应用于多种实体瘤的临床治疗。注射用盐酸吉西他滨于1996年5月获fda批准用于治疗胰腺癌，并随后扩展到其他类型的癌症，如非小细胞肺癌和乳腺癌等。在1996至今，的销售额合计为21亿美元。但是，由于吉西他滨在血液中会被胞苷脱氨酶快速代谢降解成无生物活性的代谢物，其血浆半衰期仅为10-20min。此外，吉西他滨属于小分子亲水性药物，不仅缺乏肿瘤病灶的特异性分布，而且很难通过扩散形式进入细胞膜，只能依赖核苷转运体。而转运体表达下调又会导致吉西他滨产生获得性耐药，以上的不足极大限制了其在临床上的应用。病人频繁给予吉西他滨(1000mg/m2)又导致了中性粒细胞减少、可逆性肝转氨酶尿、恶心呕吐等副作用。因此，开发更有前景的吉西他滨药物递送系统迫在眉睫。
2、前药是吉西他滨研究的热点之一。目前，吉西他滨前药已经取得很大进展。其衍生化方式主要是通过在吉西他滨的4-nh2和/或5′-oh上轭合各种基团形成酰胺或酯。合成这些前药主要目的在于：(1)避免被胞苷脱氨酶降解，(2)延长在细胞内的释放时间，(3)在脱氧胞苷激酶缺乏情况下应用，(4)在转运体缺乏情况下应用。虽然前药在以上一方面或几方面改善了吉西他滨在药物递送过程中的劣势，但是在肿瘤病灶的靶向和蓄积方面
3、白蛋白是血浆中含量最多的蛋白。它的生理功能主要是运输许多内源性物质，包括必须的脂肪酸、氨基酸、甲状腺素等。此外，由于白蛋白在血浆中的半衰期高达19天，其另外一个重要功能就是作为载体结合或运输大量不同种类的外源性药物，以延长药物的循环时间和改善其药动学性质。除此之外，白蛋白因为epr效应和白蛋白受体介导的肿瘤组织靶向性成为化疗药物的理想载体。白蛋白-多西紫杉醇纳米粒，于2005年经fda批准上市用于治疗转移性乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌等。相较于传统的具有更好的耐受性，耐受剂量由175mg/m2提高到了260mg/m2，同时避免了使用具有致敏作用的cremophor(聚山梨酯)，这成功说明了白蛋白药物递送系统具有高效低毒的特性，为改善化疗药物的临床应用提供了新思路。白蛋白表面存在多种可供结构修饰的氨基酸分子如半胱氨酸和赖氨酸，其中白蛋白34位半胱氨酸是一个专一的活性反应位点。inno-206正是基于含有马来酰亚胺基团的前药在生理条件下与内源性白蛋白的cys-34游离巯基发生迈克尔加成反应，形成白蛋白-前药大分子复合物。中国专利cn201810181464.5，也记载了马来酰亚胺功能化的吉西他滨前药有着出色抗肿瘤效果。
4、除了马来酰亚基团，羰基反应物种(rcs)作为血浆中反应性最强的蛋白质亲核位点，也可以与白蛋白的cys-34游离巯基发生迈克尔加成。羰基反应物种(rcs)主要包括a，β-不饱和醛酮、二醛、酮醛等，具有直接的细胞毒性，还可以作为第二信使介导氧化应激和组织损伤，其中丙烯酰氯是最主要的一类羰基反应物种。
技术实现思路
1、本专利技术以丙烯酰氯作为修饰结构，合成能够与体内内源性白蛋白快速特异性结合的吉西他滨前药，以3-马来酰亚胺丙酸吉西他滨前药作为阳性对照；以结构相似的丙酸/3-琥珀酰亚胺丙酸作为修饰结构，合成白蛋白非结合型吉西他滨前药。丙烯酰氯吉西他滨前药通过与体内白蛋白形成复合物，显著提高前药在体循环中的稳定性，延长药物体内循环时间，改善药物的体内药动学行为，使药物有更多的机会跟随白蛋白到达肿瘤病灶，提高抗肿瘤活性。本专利技术提供一种具有在体内与白蛋白快速结合，显著延长药物半衰期和提高抗肿瘤活性的吉西他滨系列前药和合成方法，以及在药物制剂中的应用。
2、本专利技术一方面提供了通式ⅰ所示的丙烯酰氯吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体：
3、
4、其中，x为(ch2)n、o(ch2)n，n＝1-10；优选n＝2-6。
5、本专利技术还提供了通式ⅱ或ⅲ所示的非白蛋白结合型吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体：
6、
7、其中，x为(ch2)n、o(ch2)n，n＝1-10；优选n＝2-6。
8、上述技术方案中，进一步地，通式ⅰ、ⅱ、ⅲ所示的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型或异构体，选自：
9、
10、上述技术方案中，进一步地，前述吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体的制备方法，采用如下步骤制备：
11、所述式ⅰ或式ⅱ的吉西他滨前药采用如下步骤制备：
12、将有机碱、含有双键结构的脂肪酸/酰卤化合物或无双键结构的饱和脂肪酸/酰卤化合物溶于无水dmf中，然后加入吉西他滨的dmf溶液，氮气保护条件下搅拌，得反应液；除去反应液中的dmf，采用制备液相对产物进行分离，将制备液倒入乙酸乙酯中进行萃取，随后合并有机相，依次用饱和生理盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，回收溶剂，纯化得到ⅰ或ⅱ系列化合物；
13、优选地，制备式ⅰ化合物使用的含有双键结构的脂肪酸或酰卤化合物为丙烯酰氯，制备式ⅱ化合物使用的饱和脂肪酸或酰卤化合物为丙酸；
14、优选地，所述有机碱为三乙胺、n-甲基吗啉、二乙胺、dipea的一种或几种，优选为dipea；按摩尔比，所述丙烯酰氯：dipea：吉西他滨＝1:(0.5-4):1；
15、
16、所述式ⅲ的吉西他滨前药采用如下步骤制备：
17、将缩合催化剂、羧酸溶于无水dmf中，冰浴活化后，依次加入dmf稀释的缚酸剂有机碱和吉西他滨溶液，氮气保护条件下搅拌，得反应液；去反应液中的dmf，采用制备液相对产物进行分离，后处理得到ⅲ系列化合物；
18、
19、优选地，所述羧酸为含有琥珀酰亚胺结构片段的羧酸，优选为3-琥珀酰亚胺丙酸；
20、优选地，所述缩合催化剂为edci、hatu、hbtu、tbtu、cdi、dcc、dic、hobt的一种或几种，优选为hatu；使用的有机碱为三乙胺、n-甲基吗啉、二乙胺、dipea的一种或几种，优选为dipea；按摩尔比，所述3-马来酰亚胺丙酸：hatu：dipea：吉西他滨＝1:(1-4):(0.5-4):1。
21、本专利技术第二方面提供了一种吉西他滨前药溶液剂，所述溶液剂的组分包括吉西他滨前药和氨基酸；所述溶液剂的ph值为3-5。
22、上述技术方案中，进一步地，所述吉西他滨前药和氨基酸的质量比为1:1-1:40，优选1:10-1:30；
23、所述氨基酸为l-精氨酸，l-赖氨酸，l-组氨酸中的一种或多种组合，优选l-精氨酸；所述ph值以ph调节剂调节，所述ph调节剂为枸橼酸、盐酸、磷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式Ⅰ所示的丙烯酰氯吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体：
2.通式Ⅱ或Ⅲ所示的非白蛋白结合型吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体：
3.如权利要求1或2所述的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型或异构体，选自：
4.根据权利要求1或2所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体的制备方法，其特征在于，采用如下步骤制备：
5.一种吉西他滨前药溶液剂，其特征在于，所述溶液剂的组分包括吉西他滨前药和氨基酸；所述溶液剂的pH值为3-5。
6.根据权利要求5所述的溶液剂，其特征在于，所述吉西他滨前药和氨基酸的质量比为1:1-1:40，优选1:10-1:30；
7.一种如权利要求5所述的吉西他滨前药溶液剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.一种药物组合物，包含权利要求1-3任何一项所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体和药学上可接受的载体。
9.权利要求
10.权利要求1-3任何一项所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体或权利要求8所述的药物组合物在制备体内长循环药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.通式ⅰ所示的丙烯酰氯吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体：
2.通式ⅱ或ⅲ所示的非白蛋白结合型吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体：
3.如权利要求1或2所述的通式ⅰ、ⅱ、ⅲ所示的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型或异构体，选自：
4.根据权利要求1或2所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体的制备方法，其特征在于，采用如下步骤制备：
5.一种吉西他滨前药溶液剂，其特征在于，所述溶液剂的组分包括吉西他滨前药和氨基酸；所述溶液剂的ph值为3-5。
6.根据权利要求5所述的溶液剂，其特征在于，所述吉西他滨前药和氨基酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙丙军，赵海玉，李文潇，董付丹，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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