【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、常染色体显性多囊肾病(adpkd)是一种高渗透性遗传性多囊肾病，其通常在几十年内导致囊肿和肾脏变形，并且最终导致肾功能衰竭，大多数患者在50岁后需要透析或移植。
2、虽然adpkd有时被认为是一种孤儿病，但adpkd患者的数量实际上是巨大的。据估计，仅在美国就有超过60万人患有adpkd，全世界有超过1200万人。此外，由于adpkd不属于基础突变，而是始终发生的新生(de novo)突变，因此随着世界人口的增长，adpkd患者的数量预计将进一步增加。
3、目前，只有一种获批的治疗adpkd的药物——托伐普坦(tolvaptan)。不幸的是，托伐普坦有明显的副作用。该药物会导致多尿(每天6.0±1.8l尿液，kramers等人，bmcnephrol.2018；19:157)，带有肝损伤的黑框警告(即fda对市场上药物的最严格警告)，并正在接受fda的风险评估和缓解策略(rems)。考虑到许多adpkd患者需要长期治疗，托伐普坦的显著副作用尤其不受欢迎。此外，即使在最大治疗剂量下耐受，托伐普坦治疗对肾衰竭的延迟作用也很小。
4、超过90％的adpkd患者肝脏中也有多个囊肿。这被称为多囊肝病。这些囊肿的发生机制与影响胆管上皮和肾小管上皮相似。虽然肝囊肿通常不会导致肝衰竭，但部分患者可能会因肝脏严重肿大而出现衰弱症状，包括疼痛、感染、肿胀和无法维持足够营养的早饱。目前还没有fda批准的治疗肝囊肿的药物疗法。相反，患者会接受反复的介入
5、或手术，抽吸、开窗或切除囊肿，或进
6、因此，需要新的治疗方法来治疗多囊肾病和多囊肝病。本专利技术解决了这一需要。
技术实现思路
1、在一些方面，本专利技术涉及以下方面：
2、在一个方面，本专利技术提供了一种在有需要的受试者中治疗、改善和/或预防常染色体显性多囊肾病(adpkd)或多囊肝病(pcld)的方法，其包括：向受试者施用有效量的抑制pkd1基因的第一上游开放阅读框(uorf)、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf翻译的化合物。
3、在各种实施方式中，该方法是治疗、改善和/或预防受试者adpkd的方法，并且其中adpkd是由受试者pkd1基因突变引起或涉及该突变。
4、在各种实施方式中，该方法是治疗、改善和/或预防受试者中pcld的方法，并且其中pcld是由受试者的pkd1基因、pkd2基因、prkcsh基因、sec63基因、ganab基因、alg8基因、alg9基因、sec61b基因或dnajb11基因的种系突变引起或涉及该种系突变。
5、在各种实施方式中，该化合物包括：
6、破坏编码第一uorf、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf的基因组dna序列的crispr组分，或表达该crispr组分的表达载体；或
7、阻断第一uorf、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf翻译的反义寡核苷酸(aso)，或表达该aso的表达载体。
8、在各种实施方式中，该化合物包括crispr组分或表达crispr组分的表达载体，并且其中crispr组分破坏第一uorf、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf的起始密码子。
9、在各种实施方式中，该化合物包括aso或表达aso的表达载体，并且其中与aso互补的pkd1 mrna的部分延伸至距离第一uorf、第二uorf、第三uorf或第四uorf的起始密码子5个核苷酸或更少，如延伸至4个核苷酸或更少、延伸至3个核苷酸或更少、延伸至2个核苷酸或更少、延伸至1个核苷酸或更少，到达所述起始密码子的边界、到达所述起始密码子1个核苷酸或更多、到达所述起始密码子2个核苷酸或更多，或到达第一uorf、第二uorf、第三uorf或第四uorf的全部起始密码子。
10、在各种实施方式中，aso的长度为10个核苷酸或更长，如11个核苷酸或更长、12个核苷酸或更长、13个核苷酸或更长、14个核苷酸或更长或15个核苷酸或更长。
11、在各种实施方式中，aso的长度为30个核苷酸或更短，如29个核苷酸或更短、28个核苷酸或更短、27个核苷酸或更短、26个核苷酸或更短或25个核苷酸或更短。
12、在各种实施方式中，以下至少一项适用：
13、(a)aso与seq id no:14-61中列出的一个序列完全互补，
14、(b)aso与seq id no:62-109中列出的一个序列完全互补，
15、(c)aso与seq id no:110-157中列出的一个序列完全互补，
16、(d)aso包括核苷酸序列cauggcgggcgggg(seq id no:158)，核苷酸序列cauggccccgccgucc(seq id id:159)。
17、在各种实施方式中，aso包括修饰的碱基、修饰的糖基团或修饰的连锁(linkage)。
18、在各种实施方式中，以下至少一项适用：
19、(a)aso包括修饰的糖基团，并且修饰的糖基团包括2'-o-甲基化修饰的糖基团，如2'-o-甲基化修饰的核糖基团，
20、(b)aso包括修饰的连锁，并且修饰的连锁包括硫代磷酸酯(ps)连锁。
21、在各种实施方式中，受试者是哺乳动物，如人类。
22、在各种实施方式中，该化合物包括aso或表达aso的表达载体，并且其中受试者肾或肺中aso的浓度范围为从约1nm至约100nm。
23、在另一个方面，本专利技术提供了一种增加细胞中pkd1表达的方法，其包括：
24、使有效量的抑制pkd1基因的第一上游开放阅读框(uorf)、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf翻译的化合物与细胞接触。
25、在各种实施方式中，细胞在pkd1基因、pkd2基因、prkcsh基因、sec63基因、ganab基因、alg8基因、alg9基因、sec61b基因或dnajb11基因中具有突变。
26、在各种实施方式中，细胞位于组织或受试者中。
27、在各种实施方式中，该细胞是诊断为常染色体显性多囊肾病(adpkd)的受试者中的肾细胞或诊断为多囊肝病(pcld)的受检者中的肝细胞。
28、在各种实施方式中，该化合物包括：
29本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中治疗、改善和/或预防常染色体显性多囊肾病(ADPKD)或多囊肝病(PCLD)的方法，其包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是治疗、改善和/或预防受试者中的ADPKD的方法，并且其中所述ADPKD是由受试者中的PKD1基因突变引起或涉及PKD1基因突变。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是治疗、改善和/或预防受试者中的PCLD的方法，并且其中所述PCLD是由受试者中的PKD1基因、PKD2基因、PRKCSH基因、SEC63基因、GANAB基因、ALG8基因、ALG9基因、SEC61B基因或DNAJB11基因的种系突变引起或涉及这些突变。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物包括：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物包括所述CRISPR组分或表达所述CRISPR组分的表达载体，并且其中所述CRISPR组分破坏第一uORF、第二uORF、第三uORF和/或第四uORF的起始密码子。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物包括所述A
7.根据权利要求4或6所述的方法，其中所述ASO的长度为10个核苷酸或更长，如11个核苷酸或更长、12个核苷酸或更长、13个核苷酸或更长、14个核苷酸或更长或15个核苷酸或更长。
8.根据权利要求4和6至7中任一项所述的方法，其中所述ASO的长度为30个核苷酸或更短，如29个核苷酸或更短、28个核苷酸或更短、27个核苷酸或更短、26个核苷酸或更短或25个核苷酸或更短。
9.根据权利要求4和6至8中任一项所述的方法，其中以下至少一项适用：
10.根据权利要求4和6至9中任一项所述的方法，其中所述ASO包括修饰的碱基、修饰的糖基团或修饰的连锁。
11.根据权利要求10所述的方法，其中以下至少一项适用：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，如人类。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述化合物包括所述ASO或表达所述ASO的表达载体，并且其中受试者的肾或肺中所述ASO的浓度范围为从约1nm至约100nm。
14.一种增加细胞中PKD1表达的方法，其包括：
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述细胞在PKD1基因、PKD2基因、PRKCSH基因、SEC63基因、GANAB基因、ALG8基因、ALG9基因、SEC61B基因或DNAJB11基因中具有突变。
16.根据权利要求14至15中任一项所述的方法，其中所述细胞是在组织或受试者中。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述细胞是被诊断患有常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的受试者中的肾细胞或被诊断患有多囊肝病(PCLD)的受试者中的肝细胞。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述化合物包括：
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物包括所述CRISPR组分或表达所述CRISPR组分的表达载体，并且其中所述CRISPR组分破坏第一uORF、第二uORF、第三uORF和/或第四uORF的起始密码子。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物包括所述ASO或表达所述ASO的表达载体，并且其中与所述ASO互补的PKD1 mRNA的部分延伸至距离第一uORF、第二uORF、第三uORF或第四uORF的启动密码子5个核苷酸或更少，如延伸至4个核苷酸或更少、延伸至3个核苷酸或更少、延伸至2个核苷酸或更少、延伸至1个核苷酸或更少，到达所述起始密码子的边界、到达所述起始密码子的1个核苷酸或更多、到达所述起始密码子的2个核苷酸或更多，或到达第一uORF、第二uORF、第三uORF或第四uORF的整个起始密码子。
21.根据权利要求18或权利要求20所述的方法，其中所述ASO的长度为10个核苷酸或更长，如11个核苷酸或更长、12个核苷酸或更长、13个核苷酸或更长、14个核苷酸或更长或15个核苷酸或...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在有需要的受试者中治疗、改善和/或预防常染色体显性多囊肾病(adpkd)或多囊肝病(pcld)的方法，其包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是治疗、改善和/或预防受试者中的adpkd的方法，并且其中所述adpkd是由受试者中的pkd1基因突变引起或涉及pkd1基因突变。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是治疗、改善和/或预防受试者中的pcld的方法，并且其中所述pcld是由受试者中的pkd1基因、pkd2基因、prkcsh基因、sec63基因、ganab基因、alg8基因、alg9基因、sec61b基因或dnajb11基因的种系突变引起或涉及这些突变。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物包括：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物包括所述crispr组分或表达所述crispr组分的表达载体，并且其中所述crispr组分破坏第一uorf、第二uorf、第三uorf和/或第四uorf的起始密码子。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物包括所述aso或表达所述aso的表达载体，并且其中与所述aso互补的pkd1 mrna的部分延伸至距离第一uorf、第二uorf、第三uorf或第四uorf的启动密码子5个核苷酸或更少，如延伸至4个核苷酸或更少、延伸至3个核苷酸或更少、延伸至2个核苷酸或更少、延伸至1个核苷酸或更少，到达所述起始密码子的边界、到达所述起始密码子的1个核苷酸或更多、到达所述起始密码子的2个核苷酸或更多，或到达第一uorf、第二uorf、第三uorf或第四uorf的整个起始密码子。
7.根据权利要求4或6所述的方法，其中所述aso的长度为10个核苷酸或更长，如11个核苷酸或更长、12个核苷酸或更长、13个核苷酸或更长、14个核苷酸或更长或15个核苷酸或更长。
8.根据权利要求4和6至7中任一项所述的方法，其中所述aso的长度为30个核苷酸或更短，如29个核苷酸或更短、28个核苷酸或更短、27个核苷酸或更短、26个核苷酸或更短或25个核苷酸或更短。
9.根据权利要求4和6至8中任一项所述的方法，其中以下至少一项适用：
10.根据权利要求4和6至9中任一项所述的方法，其中所述aso包括修饰的碱基、修饰的糖基团或修饰的连锁。
11.根据权利要求10所述的方法，其中以下至少一项适用：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，如人类。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述化合物包括所述aso或表达所述aso的表达载体，并且其中受试者的肾...
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