【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种无菌盐酸头孢吡肟及其直通制备方法。
技术介绍
1、无菌盐酸头孢吡肟是一种重要的第四代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌活性，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抑制作用。它在临床上广泛应用于治疗各种严重感染，如呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等，具有显著的疗效和安全性。
2、当前无菌盐酸头孢吡肟的工业化生产过程为：由7-mpca（(6r ,7r)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸内盐）和ae活性酯（(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸-2 '-苯并噻唑活性酯）以一定比例混合溶于二氯甲烷中，加入三乙胺后反应制备出盐酸头孢吡肟。经研究发现，在该过程中，由于其是以罐式的间歇性生产工艺为主，周期较长，导致副反应增多、产物降解等，所得成品杂质较多，只能先得到盐酸头孢吡肟粗品，然后再重结晶才能得到高纯度的无菌盐酸头孢吡肟（如中国专利cn105859747a）。此外，这种罐式的间歇性生产工艺还存在一些其他缺陷：生产效率相对较低，批次之间的质量稳定性较难保证；工艺过程较为复杂，涉及多个步骤和操作环节，容易出现误差和偏差；反应时间较长，导致整体生产周期延长，增加了成本和资源消耗；而且在间歇式操作中，物料的停留时间不一致，进一步影响产品的纯度和一致性。这些缺陷限制了无菌盐酸头孢吡肟的生产规模扩大和质量进一步提升，不利于该药物更广泛和高效地应用于医疗领域。
3、因此，为了克服现有间歇式制备方法的不足，迫切需要开发一种新的无
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种无菌盐酸头孢吡肟及其直通制备方法，所述方法显著缩短了无菌盐酸头孢吡肟的制备周期，大大降低了副反应和产物降解，提高了生产效率和产品质量，为直接结晶出无菌盐酸头孢吡肟奠定了基础。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术首先提供了一种无菌盐酸头孢吡肟，其产品粒度d90：100-110μm，休止角：45-65°，堆密度：0.35-0.50g/ml，振实密度：0.67-0.78g/ml，总杂：≤0.17%，溶液颜色：≤1#。
4、本专利技术还提供了一种制备上述无菌盐酸头孢吡肟的直通方法，包括如下步骤：
5、（1）将7-mpca溶液与ae活性酯溶液同时通过固体碱催化剂柱进行缩合反应，得缩合液；
6、（2）控温0-2℃，将缩合液与二氯甲烷和水同时通过快速管道混合器，所得混合液经萃取分相柱连续分相，获得水相；
7、（3）于真空、快速搅拌条件下向水相中加入浓盐酸，调节ph为 3.5~4.5，得头孢吡肟溶液1；向头孢吡肟溶液1中加入活性炭和亚硫酸钠，搅拌并过滤，得头孢吡肟溶液2；将头孢吡肟溶液2与浓盐酸同时通过微通道反应器后，经颗粒活性炭吸附、精密过滤，得盐酸头孢吡肟待结晶液；其中，微通道反应器出口混合液的ph为0.8~1.0；
8、（4）从盐酸头孢吡肟待结晶液中取出一部分与水和丙酮混合制得晶种混合液；将剩余的盐酸头孢吡肟待结晶液和丙酮加入晶种混合液中，养晶30-60min，再经过滤、洗涤、干燥，即得无菌盐酸头孢吡肟。
9、进一步的，步骤（1）所述7-mpca溶液与ae活性酯溶液的体积比为(100-110)：(60-65)；步骤（2）所述缩合液与二氯甲烷和水的体积比为120：（60-70）：（30-40）。
10、进一步的，步骤（1）所述固体碱催化剂柱的ph恒定，为7.5-10。
11、进一步的，步骤（1）所述7-mpca溶液与ae活性酯溶液通过固体碱催化剂柱的时间为15~20min。
12、进一步的，步骤（1）所述7-mpca溶液的制备方法为：将7-mpca、二氯甲烷、甲醇、dmf混合，控温-5~0℃，快速搅拌条件下加入三乙胺，继续搅拌至完全溶解；其中， 7-mpca、二氯甲烷、甲醇、dmf与三乙胺的用量比为100kg：300-350l：250-270l：400-430l：30-35kg。
13、进一步的，步骤（1）所述ae活性酯溶液的制备方法为：将ae活性酯与二氯甲烷和dmf于-5~0℃条件下混合，搅拌至溶解；其中，ae活性酯与二氯甲烷、dmf的用量比为110kg：250-300l：300-350l。
14、进一步的，步骤（3）所述活性炭的质量为7-mpca质量的3%-5%，亚硫酸钠的质量为7-mpca质量的1%-2%。
15、进一步的，步骤（3）所述浓盐酸的质量分数为25%~30%。
16、进一步的，步骤（4）所述剩余的盐酸头孢吡肟待结晶液与丙酮的体积比为8：（40-45）。
17、进一步的，步骤（4）所述晶种混合液中，盐酸头孢吡肟待结晶液与水和丙酮的体积比为1：（4-5）：（20-25），所述晶种混合液的体积以搅拌装置能够触到为准。
18、本专利技术（1）首先将7-mpca与ae活性酯以溶液的形式通过固体碱催化剂柱，使其能够在恒定的碱性条件下进行缩合反应，不仅解决了反应过程中局部过碱的问题，而且显著缩短了7-mpca与ae活性酯的反应周期，减少了长时间过碱条件下副反应的发生和产物降解；（2）然后将缩合液经萃取分相、两次调ph结晶，结合活性炭脱色和亚硫酸钠还原，进一步提高了盐酸头孢吡肟待结晶液的质量和颜色，避免了重结晶；（3）当得到盐酸头孢吡肟待结晶液之后，先取一部分盐酸头孢吡肟待结晶液制备成晶种混合液，然后将剩余的盐酸头孢吡肟待结晶液和结晶溶剂以特定的速度和方式加入晶种混合液中，可以更好的控制无菌盐酸头孢吡肟晶核的质量和数量，进而精准控制晶体生长。
19、本专利技术方法实现了无菌盐酸头孢吡肟的连续化生产，大大缩短了无菌盐酸头孢吡肟的制备周期，减少了副反应的发生和产物降解，所得盐酸头孢吡肟产品质量较高且稳定，其摩尔收率均可达91.5%以上，纯度99.9%以上。
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1.无菌盐酸头孢吡肟，其特征在于，产品粒度D90：100-110μm，休止角：45-65°，堆密度：0.35-0.50g/ml，振实密度：0.67-0.78g/ml，总杂：≤0.17%，溶液颜色：≤1#。
2.一种制备权利要求1所述的无菌盐酸头孢吡肟的直通方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（1）所述7-MPCA溶液与AE活性酯溶液的体积比为(100-110)：(60-65)；步骤（2）所述缩合液与二氯甲烷和水的体积比为120：（60-70）：（30-40）。
4.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（1）所述7-MPCA溶液与AE活性酯溶液通过固体碱催化剂柱的时间为15~20min。
5.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（1）所述7-MPCA溶液的制备方法为：将7-MPCA、二氯甲烷、甲醇、DMF混合，控温-5~0℃，快速搅拌条件下加入三乙胺，继续搅拌至完全溶解；其中， 7-MPCA、二氯
6.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（1）所述AE活性酯溶液的制备方法为：将AE活性酯与二氯甲烷和DMF于-5~0℃条件下混合，搅拌至溶解；其中，AE活性酯与二氯甲烷、DMF的用量比为110Kg：250-300L：300-350L。
7.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（3）所述活性炭的质量为7-MPCA质量的3%-5%，亚硫酸钠的质量为7-MPCA质量的1%-2%。
8.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（3）所述浓盐酸的质量分数为25%~30%。
9.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（4）所述剩余的盐酸头孢吡肟待结晶液与丙酮的体积比为8：（40-45）。
10.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（4）所述晶种混合液中，盐酸头孢吡肟待结晶液与水和丙酮的体积比为1：（4-5）：（20-25），所述晶种混合液的体积以搅拌装置能够触到为准。
...【技术特征摘要】
1.无菌盐酸头孢吡肟，其特征在于，产品粒度d90：100-110μm，休止角：45-65°，堆密度：0.35-0.50g/ml，振实密度：0.67-0.78g/ml，总杂：≤0.17%，溶液颜色：≤1#。
2.一种制备权利要求1所述的无菌盐酸头孢吡肟的直通方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（1）所述7-mpca溶液与ae活性酯溶液的体积比为(100-110)：(60-65)；步骤（2）所述缩合液与二氯甲烷和水的体积比为120：（60-70）：（30-40）。
4.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（1）所述7-mpca溶液与ae活性酯溶液通过固体碱催化剂柱的时间为15~20min。
5.根据权利要求2所述的无菌盐酸头孢吡肟的连续式生产方法，其特征在于，步骤（1）所述7-mpca溶液的制备方法为：将7-mpca、二氯甲烷、甲醇、dmf混合，控温-5~0℃，快速搅拌条件下加入三乙胺，继续搅拌至完全溶解；其中， 7-mpca、二氯甲烷、甲醇、dmf与三乙胺的用量比为100kg：300-35...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨梦德，王立忱，李敏，马亚松，谷海泽，焦云飞，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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