【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗体治疗领域，具体涉及aβ初原纤维抗体或其功能性片段及其应用。
技术介绍
1、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)是一种神经退行性疾病，其标志包括细胞外淀粉样蛋白斑、神经元内神经原纤维缠结(intraneuronal neurofibrillarytangle)、神经元功能障碍和最终的脑萎缩。ad的症状包括记忆障碍、失语、失用、失认以及视空间能力损害，所引起的痴呆占所有痴呆病例的60％～80％。ad的发生风险随年龄增长而升高，严重影响老年人的生活质量，对家庭和社会带来巨大的困扰。
2、目前研究认为β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，aβ)的聚集和过度沉积引发的tau蛋白过度磷酸化、神经元损伤等一系列级联反应是造成阿尔茨海默病的主要原因。特异性靶向aβ的抗体仑卡奈单抗(lecanemab)在2023年1月获得fda的加速审批上市，成为继aducanumab后第二款创新阿尔兹海默病疗法。2024年1月9日，仑卡奈单抗注射液(商品名：乐意保/leqembi)在中国也获得上市批，适应症为用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。
3、仑卡奈单抗为人源性抗aβ抗体，其通过与初原纤维形式的β淀粉样蛋白中的重复构象表位结合，促进阿尔茨海默病患者大脑中异常堆积的β淀粉样蛋白的清除，达到改变疾病病理和缓解疾病进展的作用。研究表明，使用仑卡奈单抗治疗6个月时，实验组和安慰剂组出现显著统计学差异，治疗18个月后，实验组患者的认知和记忆功能的下降速度减慢2
4、由于ad退行性疾病的特殊性质，仑卡奈单抗需要按两周一次的频率长期注射给药，因此，改善抗体的体内半衰期和/或降低体内清除率对于增加药物的便利性、依从性，降低用药成本都具有重要价值。
技术实现思路
1、本专利技术对仑卡奈单抗进行改造，通过在抗体中引入至少一个组氨酸突变，使得抗体与抗原的结合呈现ph依赖性，获得在低ph条件下与抗原的亲和力明显降低、但在生理ph条件下亲和力基本不变的突变体，由此，在溶酶体的低ph环境(ph 4.5～5)中，本专利技术的抗体能够以增加的频率与抗原解离，再循环回到胞内，从而减少抗原介导的抗体清除效应，使平均单位抗体结合抗原的次数最大化。
2、本专利技术的一个目的是提供一种aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其相对于仑卡奈单抗的氨基酸序列而言具有至少一个组氨酸突变，且包含具有如seq id no:2、3、4、6或7中任一者所示氨基酸序列的抗体重链或者如seq id no:19、20、22、26或28中任一者所示氨基酸序列的抗体重链可变区中的vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3的组合，和/或具有如seq idno:9或10所示氨基酸序列的抗体轻链或者如seq id no:30或32所示氨基酸序列的抗体轻链可变区中的vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3的组合。
3、在一些优选的实施方式中，本文公开的aβ初原纤维抗体或其功能性片段包含选自如(a)至(q)中任一项所示的cdr组合：(a)具有如seq id no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq id no:21所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq id no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq id no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq id no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq id no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(b)具有如seq idno:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq id no:21所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq id no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq id no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq id no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq id no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(c)具有如seq id no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq id no:23所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq id no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seqid no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq id no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq id no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(d)具有如seq id no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq id no:13所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq id no:27所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq id no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq id no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq id no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(e)具有如seq id no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq id no:29所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq id no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq id no:16所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq id no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq id no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(f)具有如seq id no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seqid no:13所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq id no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq id no:31所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq id no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq id no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(g)具有如seq id no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq id no:13所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq id no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq id no:33所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seqid no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq id no:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(h)具有如seq id no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq id no:21所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如seq id no:14所示氨基酸序列的vh-cdr3，具有如seq id no:31所示氨基酸序列的vl-cdr1，具有如seq id no:17所示氨基酸序列的vl-cdr2，和具有如seq idno:18所示氨基酸序列的vl-cdr3；(i)具有如seq id no:12所示氨基酸序列的vh-cdr1，具有如seq id no:23所示氨基酸序列的vh-cdr2，具有如本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种Aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，其相对于仑卡奈单抗的氨基酸序列而言具有至少一个组氨酸突变，且包含：
2.根据权利要求1所述的Aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，其包含选自如(a)至(q)中任一项所示的CDR组合：
3.根据权利要求1或2所述Aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，其包含具有如SEQ ID NO:2、3、4、6或7中任一者所示氨基酸序列的抗体重链或具有如SEQ ID NO:19、20、22、26或28中任一者所示氨基酸序列的抗体重链可变区，和/或具有如SEQ ID NO:9或10所示氨基酸序列的抗体轻链或者具有如SEQ ID NO:30或32所示氨基酸序列的抗体轻链可变区。
4.根据权利要求1-3任一项所述的Aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，所述抗体还包含恒定区；可选地，所述恒定区为IgG恒定区，可选地，所述恒定区选自IgG1或IgG4的恒定区；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的Aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，所述功能性片段选自Fab、Fab’、F(ab’)2、
6.根据权利要求1至5中任一项所述的Aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，其还包含增加蛋白质稳定性的元件或修饰、延长半衰期的元件或修饰、分离或纯化标签、免疫激活元件和/或体内递送元件；可选地，所述体内递送元件选自穿膜肽、核定位信号、细胞器定位信号、内质网驻留信号、过氧化物酶体靶向信号和/或线粒体转运肽。
7.核酸分子，其编码如权利要求1至6中任一项所述的Aβ初原纤维抗体或其功能性片段。
8.表达载体，其包含权利要求7所述的核酸分子，
9.重组病毒颗粒，其包含权利要求8所述的表达载体。
10.宿主细胞，其表达权利要求1至6中任一项所述的Aβ初原纤维抗体或其功能性片段，或者包含权利要求7所述的核酸分子或权利要求8所述的表达载体，或者表达权利要求9所述的重组病毒颗粒。
11.组合物，其包含权利要求1至6中任一项所述的Aβ初原纤维抗体或其功能性片段、权利要求7所述的核酸分子、权利要求8所述的表达载体、权利要求9所述的重组病毒颗粒或权利要求10所述的宿主细胞；
12.权利要求1至6任一项所述的Aβ初原纤维抗体或其功能性片段、权利要求7所述的核酸分子、权利要求8所述的表达载体、权利要求9所述的重组病毒颗粒、权利要求10所述的宿主细胞或权利要求11所述的组合物在制备用于治疗或预防由β淀粉样蛋白聚集或沉积引起的疾病的药物中的应用；
...【技术特征摘要】
1.一种aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，其相对于仑卡奈单抗的氨基酸序列而言具有至少一个组氨酸突变，且包含：
2.根据权利要求1所述的aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，其包含选自如(a)至(q)中任一项所示的cdr组合：
3.根据权利要求1或2所述aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，其包含具有如seq id no:2、3、4、6或7中任一者所示氨基酸序列的抗体重链或具有如seq id no:19、20、22、26或28中任一者所示氨基酸序列的抗体重链可变区，和/或具有如seq id no:9或10所示氨基酸序列的抗体轻链或者具有如seq id no:30或32所示氨基酸序列的抗体轻链可变区。
4.根据权利要求1-3任一项所述的aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，所述抗体还包含恒定区；可选地，所述恒定区为igg恒定区，可选地，所述恒定区选自igg1或igg4的恒定区；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，所述功能性片段选自fab、fab’、f(ab’)2、fd、fv、scfv和dab中的任意一种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的aβ初原纤维抗体或其功能性片段，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：文圣梅，张海，郭玉峰，刘悦，马修·霍格，刘昳婷，蒋立新，
申请(专利权)人：苏州拓康隆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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