【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开部分地提供了包含同种异体、低免疫原性仿生纳米囊泡的组合物和方法，以及使用其治疗或预防例如哺乳动物受试者，诸如人类的癌症的方法。相关申请的交叉引用本申请要求2022年5月25日提交的美国临时申请第63/345,664号的权益和优先权，所述临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
1、嵌合抗原受体(car)全细胞疗法(t细胞、nk细胞、巨噬细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)等)已被用于靶向细胞以治疗癌症。car全细胞疗法是一种癌症疗法，通常需要收集患者自身的免疫细胞(t细胞)来治疗其癌症，或从干细胞开发同种异体细胞系来以较低的成本治疗更广泛的患者群体。淋巴细胞通常会攻击侵入性微生物，但在car全细胞疗法中，所述细胞被工程化为靶向癌细胞。
2、首先，从患者血液中分离出细胞，并经过基因工程化以在其表面表达car，使细胞能够结合特定抗原。或者，所述细胞由干细胞(例如，ipsc、msc或胚胎干细胞)进行基因工程化，以纳入免疫系统的同种异体性和稳定性特性(例如，纳入分子cd47跨膜标签以防止被巨噬细胞清除)，然后稳定整合所需的car。car是含有合成抗体片段的非天然融合蛋白。car可通过几个结合部分识别靶癌症生物标志物：1)抗体片段scfv区，或双功能或bite抗体形式；2)通过衍生自溶瘤病毒受体的病毒表位识别受体(verr)；3)通过骆驼衍生的可变重链igg片段，称为vhh单域纳米抗体(vhh纳米抗体)；4)通过软骨鱼衍生的可变重链igg片段，称为可变新抗原受体(vnar)；5)通过工程化t细胞受体(tcr)；6
3、一旦产生了car全细胞，它们就会被扩增以产生大量细胞，然后可将其输注回患者体内(自体)，或者如果来自工程化干细胞来源，则可输注至广泛的患者体内(同种异体)。car全细胞识别癌细胞上的特定肿瘤抗原，其被设计成杀死具有这些特定抗原的癌细胞。
4、car-t细胞疗法已被批准用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病(all)和成人晚期淋巴瘤。例如，靶向cd-19的car t细胞(tisangenlecleucel，novartis)已被批准用于治疗all。(axicabtagene ciloleucel，gilead/kite pharmaceuticals)被批准用于治疗淋巴瘤。还进行了靶向失去cd-19表达的细胞中的cd-22的研究。还研究了白血病中cd-19和cd-123的双重靶向。靶向b细胞成熟抗原(bcma)的car t细胞最近已被批准用于治疗多发性骨髓瘤(mm)(idecabtagene vicleucel，bristol myerssquibb)。由于car t细胞周围的微环境，目前尚不清楚其是否能够治疗实体瘤。
5、尽管最近取得了进展，但car全细胞疗法仍存在一些缺点。1)其可引起细胞因子释放综合征(crs)，从而导致免疫疗法引起全身炎症反应，导致高烧和低血压。这可能需要额外的治疗，例如阻断il-6活性。它还会导致b细胞死亡(b细胞发育不全)，需要用免疫球蛋白进一步治疗。其它副作用可包括脑水肿和神经毒性。2)自体来源要求接受治疗的患者具有足够数量的t细胞(或nk或巨噬细胞)来收获和工程化，这有时是不可行的。3)通常需要多轮治疗，并且还可能需要费力的重新工程化，尤其是当肿瘤细胞失去抗原表达时。4)肿瘤微环境中的全细胞稳定性差，这是一个重大挑战，因为缺氧和酸性环境会引发细胞凋亡。5)一旦细胞进入肿瘤环境，它可能会变得‘过度活跃’，新陈代谢增加，导致衰竭。6)t细胞反应可被关闭，例如，通过pd-1途径，通过上调肿瘤细胞上的pd-l1。
6、pd-1信号传导轴阻断了杀死正常健康细胞的关键机制，并且在全细胞疗法中尤为重要。当(帕博利珠单抗(pembrolizumab)，merck)或(纳武单抗(nivolumab)，bristol-myers squibb)阻断t细胞上的pd-1时，全细胞疗法中会出现脱靶引起的潜在副作用，从而使含有pd-l1的健康细胞暴露于免疫清除，即使肿瘤细胞上的pd-l1上调也如此。阻断t细胞上的pd-1的药物可阻止其与癌细胞(上调)或健康细胞上的pd-l1和pd-l2相互作用，并允许免疫系统清除表达pd-l1的癌细胞。然而，可能会发生针对健康细胞的脱靶效应。(帕博利珠单抗，merck)还有其它不良副作用，例如视力模糊、身体酸痛、精神错乱、便秘、大便或尿液异常、抑郁、头痛、恶心等。
7、pd-1(程序性细胞死亡蛋白1)是一种存在于t细胞表面的蛋白质，它通过下调免疫系统并通过抑制t细胞炎症活动来促进自我耐受，从而帮助调节免疫系统对体内细胞的反应。t细胞上的pd-1与正常健康细胞上的pd-l1和pd-l2结合。pd-1-pd-l1相互作用使针对正常细胞的细胞介导反应失活，以阻止t细胞介导的对健康细胞的杀伤。这种作用还可阻止免疫系统靶向和杀死癌细胞，因为癌细胞可表达上调的pd-l1。由于t细胞pd-1将癌细胞与pd-l1结合，这会增强向t细胞发出不杀伤信号，从而隐藏癌细胞，使其免受免疫系统的攻击。
8、尽管pd-1阻断策略对各种癌症具有一定功效，但对于大多数实体肿瘤癌症来说，独立治疗相对无效。已经开发出几种组合/联合治疗策略来改善针对此信号传导途径的临床结果。其中的一些策略包括与抗pd-1单克隆抗体、强效小分子、单克隆抗体、基因编辑的偶联/联合治疗方法，以及与包括aav和脂质纳米颗粒(lnp)在内的多种递送系统组合。最近，lnp已被用于在递送抑制性/毒性核酸的同时靶向癌细胞上的pd-l1，或递送抗pd-l1核酸(例如mrna)。例如，moderna有一种检查点癌症疫苗(mrna-4359)，它表达吲哚胺2,3-双加氧酶和pd-l1抗原，以刺激效应t细胞靶向并杀死表达靶抗原的免疫和肿瘤细胞。后一种方法可能会提高功效，但lnp对肿瘤微环境(tme)内的实体肿瘤块的可及性可能会受到限制，并且由于无法渗透至肿瘤细胞中，毒性或抗pd-l1核酸的递送可能会受到进一步限制。
9、仍需要克服解决pd-l1/pd-1信号传导问题的问题并克服标准全细胞疗法在治疗癌症中的缺点，同时利用全细胞疗法的靶向和杀伤功效的癌症治疗。
技术实现思路
1、在实施方案中，治疗或预防癌症的方法包括向有需要的受试者施用(i)治疗有效量的仿生纳米囊泡(bionv)，其包含(a)靶向细胞表面标志物的膜嵌入嵌合抗原受体(car)，和(b)pd-1、pd-l1和/或pd-l2抑制剂；或(ii)治疗有效量的bionv，其包含靶向细胞表面标志物的膜嵌入car，其中受试者正在接受pd-1、pd-l1和/或pd-l2抑制剂治疗。
2、在实施方案中，治疗或预防癌症的方法包括向有需要的受试者施用(i)治疗本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
2.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
3.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
4.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的仿生纳米囊泡(BioNV)，其包含
5.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的仿生纳米囊泡(BioNV)，其包含靶向第一细胞表面标志物和第二细胞表面标志物的双特异性嵌合抗原受体(CAR)，其中所述受试者正在接受PD-1、PD-L1和/或PD-L2抑制剂的治疗。
6.如权利要求2、4和5中任一项所述的方法，其中所述第一细胞表面标志物和所述第二细胞标志物选自表1和/或表2。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述第一细胞表面标志物选自表1和/或表2。
8.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述BioNV结合至少第一细胞和至少第二细胞以启动抗癌反应。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述第
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是靶向PD-1的抗体，任选地是帕博利珠单抗、纳武单抗或西米普利单抗。
11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PD-L1和/或PD-L2抑制剂是靶向PD-L1和/或PD-L2的抗体，任选地是阿替利珠单抗、阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BioNV源自修饰细胞。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述修饰细胞是干细胞、诱导多能干细胞(iPSC)、重编程多能或多潜能细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞或源自其任何修饰干细胞的分化细胞。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述修饰细胞是iPSC。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述修饰细胞是T细胞、辅助T细胞、T记忆细胞或NK细胞。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述修饰细胞是巨噬细胞。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述修饰细胞是单核细胞。
18.如权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞基本上缺乏一种或多种MHC I类蛋白质、MHC II类蛋白质、T细胞受体(TCR)蛋白质和/或细胞因子释放综合征(CRS)蛋白质。
19.如权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的β2-巨球蛋白(B2M)基因表达和/或降低或消除的MHC I类蛋白质表达和/或活性。
20.如权利要求12至19中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的CIITA基因表达和/或降低或消除的MHCII类蛋白质表达和/或活性。
21.如权利要求12至20中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的HLA-A基因表达和/或降低或消除的HLA-A蛋白质表达和/或活性。
22.如权利要求12至21中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的HLA-B基因表达和/或降低或消除的HLA-B蛋白质表达和/或活性。
23.如权利要求12至22中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的HLA-C基因表达和/或降低或消除的HLA-C蛋白质表达和/或活性。
24.如权利要求12至23中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的HLA-E或HLA-G基因表达和/或降低或消除的HLA-E或HLA-G蛋白质表达和/或活性。
25.如权利要求12至24中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的HLA-F基因表达和/或降低或消除的HLA-F蛋白质表达和/或活性。
26.如权利要求12至25中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的T细胞α恒定(TRAC)基因表达和/或降低或消除的TRAC蛋白质表达和/或活性。
27.如权利要求12至26中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的T细胞β恒定(TRBC)基因表达和/或降低或消除的TRBC蛋白质表达和/或活性。
28.如权利要求12至27中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的PD-1基因表达和/或降低或消除的PD-1蛋白质表达和/或活性。
29.如权利要求12至28中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的IL-4基因表达和/或降低或消除的IL-4蛋白质表达和/或活性。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
2.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
3.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
4.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的仿生纳米囊泡(bionv)，其包含
5.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的仿生纳米囊泡(bionv)，其包含靶向第一细胞表面标志物和第二细胞表面标志物的双特异性嵌合抗原受体(car)，其中所述受试者正在接受pd-1、pd-l1和/或pd-l2抑制剂的治疗。
6.如权利要求2、4和5中任一项所述的方法，其中所述第一细胞表面标志物和所述第二细胞标志物选自表1和/或表2。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述第一细胞表面标志物选自表1和/或表2。
8.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述bionv结合至少第一细胞和至少第二细胞以启动抗癌反应。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述第一细胞是癌细胞，且所述第二细胞是免疫细胞。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述pd-1抑制剂是靶向pd-1的抗体，任选地是帕博利珠单抗、纳武单抗或西米普利单抗。
11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述pd-l1和/或pd-l2抑制剂是靶向pd-l1和/或pd-l2的抗体，任选地是阿替利珠单抗、阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bionv源自修饰细胞。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述修饰细胞是干细胞、诱导多能干细胞(ipsc)、重编程多能或多潜能细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞或源自其任何修饰干细胞的分化细胞。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述修饰细胞是ipsc。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述修饰细胞是t细胞、辅助t细胞、t记忆细胞或nk细胞。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述修饰细胞是巨噬细胞。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述修饰细胞是单核细胞。
18.如权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞基本上缺乏一种或多种mhc i类蛋白质、mhc ii类蛋白质、t细胞受体(tcr)蛋白质和/或细胞因子释放综合征(crs)蛋白质。
19.如权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的β2-巨球蛋白(b2m)基因表达和/或降低或消除的mhc i类蛋白质表达和/或活性。
20.如权利要求12至19中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的ciita基因表达和/或降低或消除的mhcii类蛋白质表达和/或活性。
21.如权利要求12至20中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的hla-a基因表达和/或降低或消除的hla-a蛋白质表达和/或活性。
22.如权利要求12至21中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的hla-b基因表达和/或降低或消除的hla-b蛋白质表达和/或活性。
23.如权利要求12至22中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的hla-c基因表达和/或降低或消除的hla-c蛋白质表达和/或活性。
24.如权利要求12至23中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的hla-e或hla-g基因表达和/或降低或消除的hla-e或hla-g蛋白质表达和/或活性。
25.如权利要求12至24中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的hla-f基因表达和/或降低或消除的hla-f蛋白质表达和/或活性。
26.如权利要求12至25中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的t细胞α恒定(trac)基因表达和/或降低或消除的trac蛋白质表达和/或活性。
27.如权利要求12至26中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的t细胞β恒定(trbc)基因表达和/或降低或消除的trbc蛋白质表达和/或活性。
28.如权利要求12至27中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的pd-1基因表达和/或降低或消除的pd-1蛋白质表达和/或活性。
29.如权利要求12至28中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的il-4基因表达和/或降低或消除的il-4蛋白质表达和/或活性。
30.如权利要求12至29中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的il-6基因表达和/或降低或消除的il-6蛋白质表达和/或活性。
31.如权利要求12至30中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的il-10基因表达和/或降低或消除的il-10蛋白质表达和/或活性。
32.如权利要求12至31中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的il-16基因表达和/或降低或消除的il-16蛋白质表达和/或活性。
33.如权利要求12至32中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞具有降低或消除的serpinb9基因表达和/或降低或消除的serpinb9蛋白质表达和/或活性。
34.如权利要求12至33中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达cd34基因和/或基因产物，或增加其表达。
35.如权利要求12至34中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达ccl2基因和/或基因产物，或增加其表达。
36.如权利要求12至35中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达pd-l1基因和/或基因产物，或增加其表达，并且其中所述修饰细胞未被激活；或其中所述修饰细胞具有降低或消除的pd-l1基因和/或基因产物表达，并且其中所述修饰细胞被激活。
37.如权利要求12至36中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达h2-m3基因和/或基因产物，或增加其表达。
38.如权利要求12至37中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达cd47基因和/或基因产物，或增加其表达。
39.如权利要求12至38中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达cd24基因和/或基因产物，或增加其表达。
40.如权利要求12至39中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达嵌合cd24/cd47基因和/或基因产物，或增加其表达。
41.如权利要求12至40中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达嵌合cd200基因和/或基因产物，或增加其表达。
42.如权利要求12至41中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达嵌合cd24/cd200基因和/或基因产物或嵌合cd47/cd200基因和/或基因产物，或增加其表达。
43.如权利要求12至42中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达嵌合ctla-4基因和/或基因产物，或增加其表达。
44.如权利要求12至43中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达嵌合mfg-e8基因和/或基因产物，或增加其表达。
45.如权利要求12至44中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达ncam基因和/或基因产物，或增加其表达。
46.如权利要求12至45中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达嵌合α-吞噬整合素基因和/或基因产物，或增加其表达。
47.如权利要求12至46中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达靶向il-6表面受体的抗体或抗体形式分子(抗il-6r)，或增加其表达。
48.如权利要求12至46中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达fasl基因和/或基因产物，或增加其表达。
49.如权利要求12至48中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞其中不会过表达fasl基因和/或基因产物。
50.如权利要求12至49中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞的3种或更多种免疫原性蛋白质、4种或更多种免疫原性蛋白质、5种或更多种免疫原性蛋白质、6种或更多种免疫原性蛋白质、7种或更多种免疫原性蛋白质、8种或更多种免疫原性蛋白质、9种或更多种免疫原性蛋白质、10种或更多种免疫原性蛋白质、11种或更多种免疫原性蛋白质或12种或更多种免疫原性蛋白质的表达和/或活性降低或消除。
51.如权利要求12至50中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞表达3种或更多种免疫保护性蛋白质、4种或更多种免疫保护性蛋白质、5种或更多种免疫保护性蛋白质、6种或更多种免疫保护性蛋白质、7种或更多种免疫保护性蛋白质、8种或更多种免疫保护性蛋白质、9种或更多种免疫保护性蛋白质或10种或更多种免疫保护性蛋白质，或增加其表达。
52.如权利要求12至51中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞是同种异体的。
53.如权利要求12至52中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞不会在施用其或由其衍生的bionv的患者中引起免疫反应。
54.如权利要求12至53中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞在bionv形成之前分化。
55.如权利要求12至54中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞在可调节表达元件的控制下表达所述car。
56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述car在bionv形成之前被激活。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述car经由其靶标、通过另一受体和/或病毒被激活。
58.如权利要求12至57中任一项所述的方法，其中所述bionv由所述修饰细胞或其分化细胞通过超声处理、自适应聚焦声学技术、弗氏压碎、挤出、连续挤出、洗涤剂细胞溶解和/或电穿孔形成。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述bionv通过连续挤出由所述修饰细胞形成。
60.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bionv的尺寸为约10nm至约1200nm。
61.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bionv的尺寸为约10nm至约100nm。
62.如权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述bionv的尺寸为约100nm至约200nm。
63.如权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述bionv的尺寸为约200nm至约500nm。
64.如权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述bionv的尺寸为约500nm至约1200nm。
65.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bionv基本上缺乏hla-a、hla-b、hla-c、hla-f、ciita、il-6、trac、trbc以及hla-e或hla-g中的一者的表达和/或活性。
66.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bionv基本上缺乏hla-a、hla-b、hla-c、hla-f、ciita、il-6、trac、trbc、serpinb9以及hla-e或hla-g中的一者的表达和/或活性。
67.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bionv基本上缺乏hla-a、hla-b、hla-c、hla-f、ciita、il-6、trac、trbc、serpinb9、cd200、hla-e或hla-g中的一者以及il-4、il-10和il-16中的一者或多者的表达和/或活性。
68.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bionv包含膜嵌入α-吞噬整合素、ccl2、h2-m3、fasl、mfg-e8、抗il-6r抗体或抗体形式以及pd-l1和/或ctla-4；和
69.如权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述bionv包含膜嵌入α-吞噬整合素、ccl2、h2-m3、fasl、mfg-e8、抗il-6r抗体或抗体形式、serpinb9以及pd-l1和/或ctla-4；和
70.如权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述bionv包含膜嵌入cd200蛋白质并且基本上缺乏cd24或cd47。
71.如权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述bionv基本上缺乏serpinb9和cd200的蛋白质和/或活性。
72.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述car包含选自以下中的一者或多者的抗体或抗体形式：单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、vnar、vhh、fab、fab'、fab'-sh、f(ab')2、fv、单链fv(scfv)、双抗体、纳米抗体、线性抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体或包含抗体的抗原结合部分的融合蛋白。
73.如权利要求71所述的方法，其中所述抗体形式是scfv。
74.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述car包含衍生自cd28、cd3ζ、cd4、cd8α、icos或其片段和/或组合的跨膜域。
75.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述car包含胞内域，所述胞内域进一步包含cd3ζ链的胞内信号传导域和/或一种或多种共刺激分子，任选地选自cd28、4-1bb、icos、cd27和ox40。
76.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述car靶向癌症特异性抗原。
77.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bionv或由其衍生的修饰细胞包含编码绿色荧光蛋白(gfp)的核酸和/或gfp蛋白。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述编码gfp的核酸可操作地连接至来自以下中的一者或多者的启动子：il-2、穿孔素、颗粒酶、警报素、tnf、inf和/或其组合。
79.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bionv封装有效负载。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载是以下中的一者或多者：基因编辑剂、细胞毒性蛋白、生物制剂、核酸、融合蛋白、荧光蛋白、示踪染料、放射性核素和/或小分子。
81.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载是针对所述car所靶向的癌症类型的治疗有效负载。
82.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载包含烷化剂。
83.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载包含蒽环类药物。
84.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载包含抗代谢物。
85.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载包含抗肿瘤抗生素。
86.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载包含抗肿瘤抗体或抗体形式。
87.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载包含皮质类固醇。
88.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载包含植物生物碱。
89.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载包含拓扑异构酶抑制剂。
90.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载包含检查点抑制剂。
91.如权利要求79所述的方法，其中所述有效负载选自阿贝克玛、阿贝西利、醋酸阿比特龙、阿布拉克桑、abvd、abve、abve-pc、ac、阿卡拉布替尼、ac-t、安挺乐、安适利、ade、阿多-曲妥珠单抗恩坦新、阿霉素、二马来酸阿法替尼、飞尼妥、奥康泽、艾达乐、阿地白介素、安圣莎、艾乐替尼、阿仑单抗、力比泰、艾力唑、注射用阿尔克兰、阿尔克兰片剂、阿洛西、阿培利司、安伯瑞、阿梅鲁兹、氨磷汀、盐酸氨基酮戊酸、埃万妥单抗-vmjw、阿那曲唑、阿帕鲁胺、阿瑞吡坦、爱斯普、阿可达、瑞宁得、阿诺新、安瑞金、三氧化二砷、阿塞拉、盐酸阿西米尼、天冬酰胺酶欧文氏菊、阿斯帕拉斯、阿替利珠单抗、阿伐替尼、阿瓦斯汀、阿维鲁单抗、阿基仑赛、阿昔替尼、泰吉华、阿扎胞苷、阿泽德拉、巴尔韦萨、巴文西奥、beacopp、贝兰他单抗莫福汀-blmf、贝莱奥达克、贝利司他、贝组替凡、盐酸苯达莫司汀、本德卡、bep、贝博萨、百斯瑞明、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、bicnu、比美替尼、布伦雷普、硫酸博莱霉素、贝林妥欧单抗、倍利妥、硼替佐米、博舒利夫、博舒替尼、布拉夫托维、维布妥昔单抗、布瑞卡塔欣、布雷扬齐、布加替尼、布鲁金萨、bumel、白消安、白舒非、卡巴他赛、卡布利维、卡博替尼、卡博替...
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