【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、半乳糖凝集素-9是一种串联重复凝集素，由两个碳水化合物识别结构域(crd)组成，并且于1997年首次在患有霍奇金淋巴瘤(hl)的患者中发现和描述(tureci等人,j.biol.chem.1997,272,6416–6422)。存在三种同种型，并且其可以位于细胞内或细胞外。已在多种癌症中观察到半乳糖凝集素-9水平升高，包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌和透明细胞肾细胞癌(wdowiak等人,int.j.mol.sci.2018,19,210)。在肾癌中，具有高半乳糖凝集素-9表达的患者显示出较晚期的疾病进展，其肿瘤大小较大(kawashima等人；bju int.2014；113:320–332)。在黑色素瘤中，半乳糖凝集素-9在57％的肿瘤中表达，并且与健康对照相比，在晚期黑色素瘤患者的血浆中显著增加(enninga等人,melanoma res.2016年10月；26(5):429–441)。许多研究已表明半乳糖凝集素-9作为预后标志物具有实用性，并且最近还表明其可作为潜在的新药物靶标(enninga等人,2016；kawashima等人,bju int 2014；113:320–332；kageshita等人,int jcancer.2002年6月20日；99(6):809-16，以及其中的参考文献)。
2、半乳糖凝集素-9已被描述在许多细胞过程(诸如粘附、癌细胞聚集、细胞凋亡和趋化性)中发挥重要作用。最近的研究表明，半乳糖凝集素-9在支持肿瘤的免疫调节中发挥作用，例如，
3、还发现半乳糖凝集素-9在极化向肿瘤抑制表型的t细胞分化以及促进致耐受性巨噬细胞编程和适应性免疫抑制中发挥作用(daley等人,nat med.,2017,23,556-567)。在胰腺导管腺癌(pdac)的小鼠模型中，已表明阻断肿瘤微环境(tme)中在先天免疫细胞上发现的半乳糖凝集素-9与受体dectin-1之间的检查点相互作用可以增加tme中的抗肿瘤免疫响应并减缓肿瘤进展(daley等人,nat med.,2017,23,556-567)。还发现半乳糖凝集素-9与cd206(m2型巨噬细胞的表面标志物)结合，导致cvl22(mdc)(一种巨噬细胞衍生的趋化因子，与肺癌较长的存活期和较低的复发风险相关)的分泌减少(enninga等人,jpathol.2018年8月；245(4):468-477)。
技术实现思路
1、本公开至少部分基于血液恶性肿瘤(诸如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)或急性淋巴母细胞性白血病(all))的治疗方案的开发。
2、因此，本文提供了一种用于治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向有此需要的受试者施用包含结合人半乳糖凝集素-9的抗体(抗gal9抗体)的药物组合物，其中抗gal9抗体以约2mg/kg至约32mg/kg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗gal9抗体每周一次至每6周一次(例如，每周一次、每两周一次、每三周一次、每4周一次、每五周一次、每六周一次)施用于受试者。例如，抗gal9抗体可以以2mg/kg、4mg/kg、6.3mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg或32mg/kg每周一次至每六周一次(例如，每周一次、每两周一次、每三周一次、每4周一次、每五周一次、每六周一次)施用于受试者。在一些实施方案中，抗gal9抗体每周一次施用。在一些实施方案中，抗gal9抗体每两周一次施用。在一些实施方案中，本文公开的任何抗半乳糖凝集素-9抗体可以通过静脉内输注施用于受试者。
3、在一些实施方案中，抗gal9抗体可以包含：(a)轻链，该轻链包含轻链可变区(vl)，其包含含有seq id no:1的氨基酸序列的轻链(lc)互补决定区1(cdr1)、含有seq id no:2的氨基酸序列的lc互补决定区2(cdr2)和含有seq id no:3的氨基酸序列的lc互补决定区3(cdr3)；以及(b)重链，该重链包含重链可变区(vh)，其包含含有seq id no:4的氨基酸序列的重链(hc)互补决定区1(cdr1)、含有seq id no:5的氨基酸序列的hc互补决定区2(cdr2)和含有seq id no:6的氨基酸序列的hc互补决定区3(cdr3)。在一些实例中，抗gal9抗体包含vl，其包含seq id no:8的氨基酸序列；以及vh，其包含seq id no:7的氨基酸序列。
4、用于本文公开的方法中的任何抗gal9抗体可以是igg1分子。可替代地，抗体可以是igg4分子。在一些实施方案中，抗gal9抗体可以是相对于野生型igg4对应物(例如，野生型人igg4对应物)包含修饰的fc区的igg4分子(例如，人igg4分子)。在一些实例中，修饰的fc区包含seq id no:14的氨基酸序列。在一个实例中，抗gal9抗体包含重链，其包含seq idno:19的氨基酸序列，和轻链，其包含seq id no:15的氨基酸序列。此类抗gal9抗体可以是g9.2-17(igg4)。
5、本文公开的任何抗gal9抗体(例如，g9.2-17(igg4))可以以2mg/kg、4mg/kg、6.3mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg或32mg/kg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗gal9抗体每周一次至每6周一次(例如，每周一次、每两周一次、每三周一次、每4周一次、每五周一次、每六周一次)施用于受试者。例如，抗gal9抗体可以以2mg/kg、4mg/kg、6.3mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg或32mg/kg每周一次至每六周一次(例如，每周一次、每两周一次、每三周一次、每4周一次、每五周一次、每六周一次)施用于受试者。在一些实施方案中，抗gal9抗体每周一次施用。在一些实施方案中，抗gal9抗体每两周一次至每四周一次施用。在一些实例中，抗半乳糖凝集素-9抗体可每两周一次施用于受试者。在具体的实施方案中，抗半乳糖凝集素-9抗体(例如，g9.2-17(igg4))以6.3mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12mg/kg或16mg/kg的剂量每周一次施用于受试者。在具体实施方案中，抗半乳糖凝集素9抗体(例如，g9.2-17(igg4))以6.3mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12mg/kg或16mg/kg的剂量每两周一次至每四周一次(例如，每两周一次)施用于受试者。
6、可替代地，抗ga本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向有此需要的受试者施用包含结合人半乳糖凝集素-9的抗体(抗Gal9抗体)的药物组合物，其中所述抗Gal9抗体以约2mg/kg至约32mg/kg的剂量每周一次至每4周一次施用于所述受试者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗Gal9抗体包含：
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗Gal9抗体包含：VL，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；以及VH，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗Gal9抗体是IgG1分子或IgG4分子。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗Gal9抗体是相对于野生型人IgG4对应物包含修饰的Fc区的IgG4分子。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述修饰的Fc区包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗Gal9抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。
8
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗Gal9抗体以约2mg/kg、约4mg/kg、约7.5mg/kg、约12mg/kg或约16mg/kg的剂量施用于所述受试者。
10.如权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述抗Gal9抗体每两周一次施用。
11.如权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述抗Gal9抗体每周一次施用。
12.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗Gal9抗体以每周4.0mg/kg的剂量、每周6.3mg/kg的剂量、每周7.5mg/kg的剂量、每周10.0mg/kg的剂量、每周12mg/kg的剂量或每周16.0mg/kg的剂量施用。
13.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗Gal9抗体以每周4.0mg/kg的剂量、每周7.5mg/kg的剂量、每周12mg/kg的剂量或每周16.0mg/kg的剂量施用。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有白血病或淋巴瘤的人类患者。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述人类患者患有急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是难治性的和/或复发性的。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是难治性和/或复发性且高风险MDS。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述人类患者在至少一条在先前治疗线后患有复发性和/或难治性AML。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述人类患者在至少一条在先前治疗线后患有复发性和/或难治性MDS。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述人类患者已经经历或正在经历用于治疗所述血液恶性肿瘤的化疗。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其包括至少一个由28天组成的治疗周期，在所述治疗周期期间所述抗Gal9抗体每周一次施用于所述受试者。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述方法包括所述抗Gal9抗体作为用于治疗所述血液恶性肿瘤的唯一活性剂。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其还包括在治疗过程中监测不良事件的发生。
24.如权利要求21所述的方法，其还包括降低发生所述不良事件的所述受试者中所述抗Gal9抗体的剂量。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向有此需要的受试者施用包含结合人半乳糖凝集素-9的抗体(抗gal9抗体)的药物组合物，其中所述抗gal9抗体以约2mg/kg至约32mg/kg的剂量每周一次至每4周一次施用于所述受试者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗gal9抗体包含：
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗gal9抗体包含：vl，其包含seq id no:8的氨基酸序列；以及vh，其包含seq id no:7的氨基酸序列。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗gal9抗体是igg1分子或igg4分子。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗gal9抗体是相对于野生型人igg4对应物包含修饰的fc区的igg4分子。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述修饰的fc区包含seq id no:14的氨基酸序列。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗gal9抗体包含：重链，其包含seq id no:19的氨基酸序列；以及轻链，其包含seq id no:15的氨基酸序列。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述抗gal9抗体以约2mg/kg、约4mg/kg、约6.3mg/kg，约7.5mg/kg、约10mg/kg、约12mg/kg或约16mg/kg的剂量施用于所述受试者。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗gal9抗体以约2mg/kg、约4mg/kg、约7.5mg/kg、约12mg/kg或约16mg/kg的剂量施用于所述受试者。
10.如权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述抗gal9抗体每两周一次施用。
11.如权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述抗gal9抗体每周一次施用。
12.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗gal9抗体以每周4.0mg/kg...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·菲利波维奇，C·C·科思，A·N·乔治，J·S·克罗普，
申请(专利权)人：纯技术LYT股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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