Sonrotoclax的中间体及其制备方法技术

技术编号：44469733 阅读：1 留言：0更新日期：2025-03-04 17:41

本文披露了用作中间体以制备2‑((1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)氧基)‑N‑((4‑((((1r,4r)‑4‑羟基‑4‑甲基环己基)甲基)氨基)‑3‑硝基苯基)磺酰基)‑4‑(2‑((S)‑2‑(2‑异丙基苯基)吡咯烷‑1‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑基)苯甲酰胺(Sonrotoclax)的具有羰基保护基团的具有式(I)的化合物，以及用于制备具有式(I)的化合物的方法，该化合物包括2‑((1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)氧基)‑4‑(1,5‑二氧杂‑11‑氮杂二螺[5.1.58.16]十四烷‑11‑基)苯甲酸甲酯。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本文披露了用作中间体以制备2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(sonrotoclax)的具有羰基保护基团的具有式(i)的化合物，以及用于制备具有式(i)的化合物的方法，该化合物包括2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1,5-二氧杂-11-氮杂二螺[5.1.58.16]十四烷-11-基)苯甲酸甲酯。

技术介绍

1、国际公开wo 2019/210828披露了一系列bcl-2抑制剂，特别是2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(下文中称为sonrotoclax)，这些抑制剂选择性抑制bcl-2蛋白用于治疗失调的凋亡性疾病，例如癌症、自身免疫性疾病和促血栓形成性病症。

2、

3、然而，制备sonrotoclax的方法也需要优化。反应的当前产率相对较低，并且当前中间体对于工业过程来说不够稳定。因此，需要新颖的反应中间体和用于制备sonrotoclax的方法。

技术实现思路

1、本文提供了具有式(i)的化合物，</p>

2、

3、及其盐、立体异构体和衍生物。本文进一步提供了制备具有式(i)的化合物的方法。本文进一步提供了由具有式(i)的化合物制备sonrotoclax的方法。

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【技术保护点】

1.一种化合物，其具有以下结构：

2.一种提供具有式(SI)的化合物或其盐的方法，

3.如权利要求2所述的方法，其中该酸是HCl，或该碱是NaOH。

4.如权利要求2或3所述的方法，该方法进一步包括使该具有式(SI)的化合物与(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷或其盐反应，以提供具有式(SII)的化合物

5.如权利要求4所述的方法，该方法包括使该具有式(SI)的化合物与(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷或其盐在NaBH(OAc)3的存在下反应。

6.如权利要求4或5所述的方法，该方法包括使该具有式(SI)的化合物与(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷或其盐在低于约30℃的温度下反应。

7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，该方法进一步包括使该具有式(SII)的化合物

8.如权利要求7所述的方法，该方法包括使该具有式(SII)的化合物或其盐与4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺在EDCI和DMAP的存在下反应。

9.如权利要求4-6中任一

10.如权利要求9所述的方法，其中该酸是HCl，或该碱是NaOH。

11.如权利要求9或10所述的方法，该方法进一步包括使(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸

12.如权利要求11所述的方法，该方法包括使(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸或其盐与4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺在EDCI和DMAP的存在下反应。

13.一种用于制备包含Sonrotoclax的药物组合物的方法，该方法包括将Sonrotoclax与药学上可接受的赋形剂混合，其中Sonrotoclax如权利要求7或8所述的方法制备。

14.一种用于制备包含Sonrotoclax的药物组合物的方法，该方法包括将Sonrotoclax与药学上可接受的赋形剂混合，其中Sonrotoclax如权利要求9-11中任一项所述的方法制备。

15.一种药物组合物，其包含Sonrotoclax或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中Sonrotoclax如权利要求2-12中任一项所述的方法制备。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种化合物，其具有以下结构：

2.一种提供具有式(si)的化合物或其盐的方法，

3.如权利要求2所述的方法，其中该酸是hcl，或该碱是naoh。

4.如权利要求2或3所述的方法，该方法进一步包括使该具有式(si)的化合物与(s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷或其盐反应，以提供具有式(sii)的化合物

5.如权利要求4所述的方法，该方法包括使该具有式(si)的化合物与(s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷或其盐在nabh(oac)3的存在下反应。

6.如权利要求4或5所述的方法，该方法包括使该具有式(si)的化合物与(s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷或其盐在低于约30℃的温度下反应。

7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，该方法进一步包括使该具有式(sii)的化合物

8.如权利要求7所述的方法，该方法包括使该具有式(sii)的化合物或其盐与4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺在edci和dmap的存在下反应。

9.如权利要求4-6中任一项所述的方法，该方法进一步包括使该具有式(sii)的化合物或其盐与酸或碱反应，以提供(s)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭凯，李争峰，张涛，刘军涛，蒋群，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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