【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及一类靶向于myoferlin的新型1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类衍生物及其合成和其应用。
技术介绍
1、癌症又称为恶性肿瘤，是全球疾病性死亡的主要原因之一。
2、肿瘤转移是一个复杂的过程：肿瘤细胞从原发肿瘤部位中释放并侵入周围组织、进入血液循环或淋巴循环中转移、被远端器官的毛细血管床捕获、从循环系统中侵袭到其它组织器官中，引起器官功能衰竭，最终引起患者死亡。分子靶向药物是一类以细胞信号通路中的致癌蛋白为靶点，通过调控与癌症的发生发展密切相关的信号通路，治疗肿瘤的化学药物。相比于传统的化疗药物，它的治疗选择性更好，作用更加显著，而且副作用更小。因此，目前急需寻找治疗肿瘤的靶点和开发能有效抑制肿瘤转移的靶向药物。
3、myoferlin(myof)蛋白隶属于ferlin膜蛋白家族，它与肿瘤细胞的迁移和侵袭密切相关，参与细胞中一系列膜相关功能，包括内吞作用和细胞膜修复、囊泡运输、蛋白质的循环利用等。人类蛋白质图谱中的免疫组织化学表明myof在多种类型的癌症中都有不同程度的表达上调，包括黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胰腺癌和神经胶质瘤等，且肿瘤恶性程度和myof表达程度呈正相关(www.proteinatalas.org；www.cbioportal.org)。在癌症的发展过程中，癌细胞需要与其他细胞以及周围环境进行更为频繁的信息交流和物质交换进而影响癌细胞的增殖、分化、侵袭和迁移。myof通过调控囊泡运输、膜泡融合以及胞吞胞吐等生理化过程参与调节
4、鉴于myof蛋白在肿瘤转移过程中的重要作用，因此myof作为一个潜在的药物靶点具有良好的靶点创新性,且研发靶向myof蛋白的抗肿瘤药物具有广阔的市场前景。作为药物最重要的理化性质之一，溶解度通常是药物口服生物利用度的决定性因素。在新药研发过程当中，药物溶解度的测定以及改善是必不可少的工作。同时，药物在胃肠道中以分子的形式穿过生物膜从而进一步被吸收的过程中，药物的水溶性对于其pk性质同样有着至关重要的作用。在本专利技术中通过对药物分子结构的改造和修饰，与已公开的myof抑制剂6y相比，在ph为2.0和7.4的条件下均能数十甚至上百倍的提升myof抑制剂的水溶性(附图4)，显著改善其理化性质，提高其成药性。
技术实现思路
1、本专利技术创造一类含五元含氮杂环的小分子抑制剂，该类化合物能够通过靶向myoferlin(myof)蛋白从而发挥其抗肿瘤生长和转移作用。本专利技术创造性地设计与合成了一类新型的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑结构的化合物或衍生物或其药学上可接受的盐或其相关类似物。经进一步的机制研究，本专利技术结构式ⅰ化合物可与myof蛋白特异性结合，有效抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。同时，相比于已有myof抑制剂6y，本专利技术化合物显著提高了其在多种ph条件下(如ph为2.0，7.4和9.0)条件下的水溶性(图4)，极大提升了候选化合物的成药性。综合考虑，本专利技术化合物即myof抑制剂有望发展为潜在的抗肿瘤候选药物。
2、本专利技术提供了一类可作为抗肿瘤先导化合物的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物及相关类似物。
3、本专利技术提供了一种药物组合物，其包括所述1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，还可以包括但不限于药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
4、本专利技术提供了一种myof抑制剂，其包括所述1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物。
5、本专利技术提供此类1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物及相关类似物为制备抑制myof异常表达所引起的相关疾病药物的应用。
6、本专利技术还提供了上述化合物或含有上述化合物的药物组合物在制备治疗各种恶性肿瘤，特别是乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和口腔癌等疾病以及相关的癌症转移和复发过程中的药物的应用。
7、本专利技术提出了一类1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或药学上可接受的盐，其由下述结构式ⅰ所示：
8、
9、其中，ar2为含氮五元杂环，ar1和ar3为芳香环或芳香杂环；
10、n是0-6；
11、a，b，d，e各自独立地选自c或n原子，且a，b，e不同时为c原子；a，b，d，e不同时为n原子；
12、f，g各自独立地选自c或n原子；
13、ar1和ar3为以下芳香环或芳香杂环中的一个：苯环，吡啶环，嘧啶环；
14、r1独立选自下列基团中的一个或多个：氢，羟基，c1-c3烷氧基，卤素，c1-c3烷基，氟代烷氧基，氟代烷基，羰基，氰基，硝基以及烷氧基中氢被其同位素的氘代化等；
15、r2独立选自下列基团中的一个或多个：氢，羟基，c1-c3烷氧基，卤素，c1-c3烷基，硝基，醛基等；
16、进一步地，如上所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或药学上可接受的盐，当ar2为含氮五元杂环，ar3为苯环时，其由下述结构式ⅱ所示：
17、
18、n是0-6；
19、a，b，d，e各自独立地选自c或n原子，且a，b，e不同时为c原子；a，b，d，e不同时为n原子；
20、ar1为以下芳香环或芳香杂环中的一个：苯环，吡啶环，嘧啶环；
21、r1独立选自下列基团中的一个或多个：氢，羟基，c1-c3烷氧基，卤素，c1-c3烷基，氟代烷氧基，氟代烷基，羰基，氰基，硝基以及烷氧基中氢被其同位素的氘代化等；
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【技术保护点】
1.一类1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其由下述结构式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当Ar2为含氮五元杂环，Ar3为苯环时，其由下述结构式Ⅱ所示：
3.根据权利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸。
4.根据权利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为：
5.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1-4之任一项所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
6.一种MYOF抑制剂，其特征在于，其包括如权利要求1-4之任一项所述的1,5-二芳
7.根据权利要求1-4之任一项所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求5所述的药物组合物、如权利要求6所述的MYOF抑制剂在制备抑制或者结合myoferlin蛋白的药物中的应用、在制备治疗肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物中的应用、在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用、和/或在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞包括黑色素瘤细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、皮肤癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、胃癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞、骨髓瘤、食管癌、头颈部鳞状细胞癌。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，如权利要求1-4之任一项所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求5所述的药物组合物、如权利要求6所述的MYOF抑制剂被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
10.一种如式I或式II所示的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于，n是0-6；A，B，D，E各自独立地选自C或N原子，且A，B，E不同时为C原子，A，B，D，E不同时为N原子；F，G各自独立地选自C或N原子；Ar1和Ar3为以下芳香环或芳香杂环中的一个：苯环，吡啶环，嘧啶环；R1独立选自下列基团中的一个或多个：氢，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷基，氟代烷氧基，氟代烷基，羰基，氰基，硝基以及烷氧基中氢被其同位素的氘代化；R2独立选自下列基团中的一个或多个：氢，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷基，硝基，醛基，当化合物为HJ001-HJ034,HJ036-HJ045时，所述合成方法为：
...【技术特征摘要】
1.一类1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其由下述结构式ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当ar2为含氮五元杂环，ar3为苯环时，其由下述结构式ⅱ所示：
3.根据权利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸。
4.根据权利要求1所述的1,5-二芳香基1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为：
5.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1-4之任一项所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
6.一种myof抑制剂，其特征在于，其包括如权利要求1-4之任一项所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求5所述的药物组合物。
7.根据权利要求1-4之任一项所述的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求5所述的药物组合物、如权利要求6所述的myof抑制剂在制备抑制或者结合myoferlin蛋白的药物中的应用、在制备治疗肿瘤细胞增殖...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈益华，易正芳，谷海军，张婷，刘明耀，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：
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