【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体地，涉及一类调节人源赖氨酰-trna合成酶功能的肽类化合物。
技术介绍
1、赖氨酰-trna合成酶(lysrs)是氨基酰-trna合成酶(aarss)家族中高度保守的酶，在蛋白质翻译过程中扮演重要角色。它的经典功能是催化两步反应，将赖氨酸(lys)连接到trnalys的3’端，生成蛋白质翻译的原料之一—lys-trnalys。
2、随着生物的进化，细胞内逐渐形成多氨基酰-trna合成酶复合物(msc)。该复合物是由9种氨基酰-trna合成酶(lysrs、argrs、glnrs、asprs、metrs、ilers、leurs、glurs和prors天然融合形成的gluprors)和3种支架蛋白(aimp1、aimp2和aimp3)组成。
3、lysrs已经被报道发现从msc上解离具有多种非经典功能，参与到多种疾病中。在活化的肥大细胞中，lysrs的207位丝氨酸被磷酸化进而从msc上解离，转移到细胞核内，与小眼综合症相关转录因子(mitf)相互作用。与此同时，磷酸化的lysrs催化生成第二信使ap4a，ap4a与肿瘤抑制蛋白hint1结合，而抑制了hint1对mitf转录的抑制。这两种都会促进mitf靶基因的转录，参与调节免疫激活反应。lysrs能够合成ap4a，进一步可以参与到sting信号通路的调控，在sting信号通路依赖的炎症反应中扮演重要角色。在hiv-1病毒感染的细胞中也观察到lysrs的207位丝氨酸被磷酸化进而从msc上解离。游离的lysrs与病毒前体蛋白gag相互作
4、因此，通过其他处理实现lysrs从msc上解离，并发现赖氨酰-trna合成酶的新功能的研究具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供了一类调节人源赖氨酰-trna合成酶功能的肽类化合物。
2、在本专利技术的第一方面，提供了通式(i)所示的肽类化合物或其盐在制备用于结合人源赖氨酰-trna合成酶并调控其功能的药物组合物中的用途；
3、h-(peptide)1-linker-(peptide)2-oh(i)
4、通式(i)中，
5、(peptide)1为氨基酸序列，所述氨基酸序列为：x-x-x1-tyr-x-x2-x-x3-x4-x5；
6、其中：
7、x选自下组：甘氨酸(gly)、丙氨酸(ala)、缬氨酸(val)、亮氨酸(leu)、异亮氨酸(ile)、甲硫氨酸(met)、色氨酸(trp)、苯丙氨酸(phe)、脯氨酸(pro)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、半胱氨酸(cys)、酪氨酸(tyr)、天冬酰胺(asn)、谷氨酰胺(gln)、天冬氨酸(asp)、谷氨酸(glu)、赖氨酸(lys)、精氨酸(arg)、组氨酸(his)、或其组合；
8、x1选自下组：甲硫氨酸(met)、谷氨酰胺(gln)、谷氨酸(glu)、苯丙氨酸(phe)、组氨酸(his)、或其组合；
9、x2选自下组：缬氨酸(val)、亮氨酸(leu)、异亮氨酸(ile)、甲硫氨酸(met)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、半胱氨酸(cys)、天冬酰胺(asn)、谷氨酰胺(gln)、天冬氨酸(asp)、谷氨酸(glu)、赖氨酸(lys)、精氨酸(arg)、或其组合；
10、x3选自下组：脯氨酸(pro)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、半胱氨酸(cys)、甲硫氨酸(met)、天冬酰胺(asn)、谷氨酰胺(gln)、天冬氨酸(asp)、谷氨酸(glu)、苯丙氨酸(phe)、酪氨酸(tyr)、组氨酸(his)、或其组合；
11、x4选自下组：酪氨酸(tyr)、苯丙氨酸(phe)、缬氨酸(val)、亮氨酸(leu)、异亮氨酸(ile)、谷氨酰胺(gln)、赖氨酸(lys)、组氨酸(his)、或其组合；
12、x5选自下组：组氨酸(his)、酪氨酸(tyr)、谷氨酰胺(gln)、谷氨酸(glu)、赖氨酸(lys)、精氨酸(arg)、或其组合；
13、linker选自下组：gly-gly-gly、gly-gly-gly-z-(peptide)3-gly-gly-gly、或其组合；
14、其中，z的序列为ala-pro-leu-arg-val-glu-leu-pro；
15、(peptide)2为穿膜肽，所述穿膜肽序列为：arg-lys-lys-arg-arg-gln-arg-arg-arg-pro-gln；
16、(peptide)3选自(peptide)1，序列与(peptide)1相同或不同。
17、在另一优选例中，所述的多肽类化合物中所有氨基酸构型为l型构型。
18、在另一优选例中，所述通式(i)所示的化合物的盐包括通式(i)所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐，或通式(i)所示的化合物与有机碱形成的盐。
19、在另一优选例中，所述有机酸包括选自下组的酸：甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、草酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、琥珀酸、天冬氨酸、谷氨酸、甲磺酸、苯甲磺酸、或其组合；
20、所述的无机酸包括选自下组的酸：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、碳酸、或其组合；
21、所述有机碱包括选自下组的碱：乙胺、乙二胺、二乙胺、乙胺醇、二乙胺醇、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、哌嗪、或其组合。
22、在另一优选例中，所述的肽类化合物选自下组：m1(seq id no.1)、m2(seq idno.2)、m3(seq id no.3)、m4(seq id no.4)、m5(seq id no.5)、m6(seq id no.6)、或其组合。
23、在另一优选例中，所述的人源赖氨酰-trna合成酶选自下组：结合在多氨酰trna合成酶复合物上的赖氨酰-trna合成酶、游离的赖氨酰-trna合成酶、或其组合。
24、在另一优选例中，所述的药物组合物用于：
25、(a)促进人源赖氨酰-trna合成酶从多氨酰trna合成酶复合物解离；
26、(b)与人源赖氨酰-trna合成酶结合、形成共晶；
27、(c)调控人源赖氨酰-trna合成酶；
28、(d)促进细胞的脂肪代谢。
29、在另一优选例中，所述的调控人源赖氨酰-trna合成酶功能包括对选自下组的一种或多种功能进行调控：
30、(a)人源赖氨酰-trna合成酶参与的hiv病毒复制；
31、(b)人源赖氨酰-trna合成酶参与的免疫响应；
32、(c)人源赖氨酰-trna合成酶参与的细胞自噬。
33、在另一优选例本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(I)所示的肽类化合物或其盐在制备用于结合人源赖氨酰-tRNA合成酶并调控其功能的药物组合物中的用途；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的多肽类化合物中所有氨基酸构型为L型构型。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述通式(I)所示的化合物的盐包括通式(I)所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐，或通式(I)所示的化合物与有机碱形成的盐。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述有机酸包括选自下组的酸：甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、草酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、琥珀酸、天冬氨酸、谷氨酸、甲磺酸、苯甲磺酸、或其组合；
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肽类化合物选自下组：M1(SEQ IDNO.1)、M2(SEQ ID NO.2)、M3(SEQ ID NO.3)、M4(SEQ ID NO.4)、M5(SEQ ID NO.5)、M6(SEQID NO.6)、或其组合。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的人源赖氨酰-tRNA合成酶选自下组：结合在多氨酰tRNA合成酶
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于：
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的调控人源赖氨酰-tRNA合成酶功能包括对选自下组的一种或多种功能进行调控：
9.一种如下式I所示的肽类化合物或其盐：
10.如权利要求9所述的肽类化合物或其盐，其特征在于，所述的肽类化合物选自下组：M1(SEQ ID NO.1)、M2(SEQ ID NO.2)、M3(SEQ ID NO.3)、M4(SEQ ID NO.4)、M5(SEQ IDNO.5)、M6(SEQ ID NO.6)、或其组合。
...【技术特征摘要】
1.通式(i)所示的肽类化合物或其盐在制备用于结合人源赖氨酰-trna合成酶并调控其功能的药物组合物中的用途；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的多肽类化合物中所有氨基酸构型为l型构型。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述通式(i)所示的化合物的盐包括通式(i)所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐，或通式(i)所示的化合物与有机碱形成的盐。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述有机酸包括选自下组的酸：甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、草酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、琥珀酸、天冬氨酸、谷氨酸、甲磺酸、苯甲磺酸、或其组合；
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肽类化合物选自下组：m1(seq idno.1)、m2(seq id no.2)、m3(seq id no.3)、m4(seq id no.4)、m5(seq ...
【专利技术属性】
技术研发人员：房鹏飞，王婧，黑周斐，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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