PACAP组合物及用于肿瘤成像与治疗的方法技术

表达ＶＰＡＣ受体的肿瘤可以用含ＰＡＣＡＰ的化合物或生物活性的ＰＡＣＡＰ类似物片段进行造影或治疗。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术总体上涉及核医学及分子肿瘤造影剂或治疗剂，更具体地说，涉及表达VPAC受体的肿瘤的成像或治疗用的放射标记组合物。
技术介绍
癌症是一种严重的细胞增殖性疾病，每年都在夺去无数的生命。仅乳腺癌一项，美国每年都有5万多妇女罹患。传统的检查乳腺肿瘤的方法是超声、MRI或乳房造影术加组织学方法，至于治疗，则是外科手术切除后进行化疗和/或放疗。乳腺(以及其他)癌症的死亡率可以通过肿瘤的早期诊断和治疗而降低(Kelsey JL，Epidemiol.Rev.174-109，1989)。肿瘤早期检测的一个有效方法是用肿瘤特异性的放射性造影剂进行闪烁造影。已经有很多种放射性肿瘤造影剂用于乳腺癌的检测，取得了不同程度的成功。例如，受体特异性的生物分子，如神经肽在纳摩尔浓度水平与受体结合，在治疗及诊断领域都引起了极大的关注和兴趣(Fischman AJ et al.，J Nucl.Med.342253-2263，1993；HokfeltT Neuron 7867-879，1991)。然而，唯一的商业化了的神经肽造影剂111In-[DTPA-D-Phe1]奥曲肽(Octreotide)在检测乳腺肿瘤方面并不是非常成功(van Eijck CHJet al.Lancet 343640-643，1994；McCready VR et al.Lancet 343617，1994)。上述van Eijck等人1994的文献报道52例原发性乳腺癌中，用此造影剂仅有75％得到了阳性闪烁造影结果。进而，van Eijck等人报道，在13例组织学上已确定的转移病例中，用111In-[DTPA-D-Phe1]奥曲肽进行腋窝造影只在4例中检测到了不可触知的含癌淋巴结。[DTPA-D-Phe1]奥曲肽用于乳腺肿瘤造影的低效能归因于乳腺肿瘤细胞表达的造影剂靶向的癌基因受体密度过低。因而111In-[DTPA-D-Phe1]奥曲肽在乳腺肿瘤造影中的应用大大受限。123I-Tyr3-奥曲肽也用于放射诊断造影，但没有此剂在乳腺肿瘤造影中的评价(Krenning EP et al.，Eur.J Nucl.Med.20716-731，1993)。然而，基于111In-[DTPA-D-Phe1]奥曲肽对乳腺肿瘤的较差能力，预计123I-Tyr3-奥曲肽也不会是一种有用的乳腺肿瘤造影剂。总的来说，任何情况下放射性碘组合物都不适合用作造影或治疗剂，因为已批准的放射性碘标记的放射性药物通常不能在临床条件下制备。放射性碘标记的造影剂还有一些特别的局限，例如，125I标记的组合物通常不用于造影，因其半衰期过长(约59天)且核素的发射能量过低。123I标记的组合物也不是首选，因为123I是回旋加速器里产生的核素，制造成本高且核素的半衰期(13.3小时)太短，无商业用途。123I标记剂的发射能量也过高，不适于产生高质量的造影图。锝-99(99mTc)是一种广泛使用的诊断用造影剂，因为它发出能量为140KeV的γ辐射，物理半衰期为6小时，易于用钼-99/99mTc发生器现场制造。99mTc的短半衰期减少了对正常器官的辐射剂量，而其发射能量足以被γ照相机有效探测到。因而在90％的临床核医学应用中99mTc都是首选。造影剂一般是通过一个金属螯合部分标记上99mTc的。螯合99mTc的金属螯合部分通常也能络合186Re和188Re等治疗用核素。因此，一个含金属螯合剂的试剂可以根据使用核素的不同而作诊断或治疗用。M.Thakur的U.S.6,395,255披露了一个方法，用99mTc螯合剂标记基于血管活性肠肽(VIP)的试剂。U.S.6,395,255中揭示的螯合剂和标记化学过程也适用于以99mTc或放射性铼标记VIP试剂。然而，U.S.6,395,255中揭示的VIP试剂只与表达VIP受体的肿瘤细胞结合。由于某些肿瘤高密度地表达其他类型的受体，能结合这些肿瘤细胞中更宽范围受体的造影剂或治疗剂将有明显的优势。垂体腺苷环化酶激活肽(PACAP)是一个38个氨基酸的肽，最初分离于牛下丘脑(Miyata A et al，Biochem.Biophys.Res.Commun.164567-574，1989)。此肽刺激单层培养的大鼠垂体前叶细胞的细胞间和细胞内cAMP的积累(Gottschall PE et al.，Endocrinology 127272-277，1990)。前述之Gottschall et al.，1990从牛下丘脑中分离到了一个27个氨基酸的PACAP(PACAP27)，并得出结论PACAP38和PACAP27有同等效力，来自同一个176个氨基酸的前体。PACAP27比28个氨基酸的血管活性肠肽VIP28刺激垂体细胞腺苷酸环化酶的能力要强10倍(前述Gottschall et al.，1990)。125I-PACAP27也能够置换结合于正常肺膜上的VIP28。VIP28的IC50值约为15nM，而PACAP27的IC50值约为1.5nM。PACAP27高亲和力地与PACAP、VIP-R1和VIP-R2的受体结合，而VIP28仅与VIP-R1和VIP-R2的受体高亲合力结合(Zia F et al.，Cancer.Res.554886-4891，1995)。PACAP、VIP-R1和VIP-R2受体统称为VPAC受体(Reubi JC，J.Nucl.Med.361846-1853，1995；Reubi JC et al.，Cancer Res.601305-1312，2000)，它们高水平地表达于乳腺肿瘤(Zia H et al.，Cancer Res.563486-3489，1996)和其他肿瘤细胞中(Harmar T et al.，TiPs1597-98，10 1994；Reubi JC et al.，Eur.J.Nucl.Med.241058，1997；Le Meuth Vet al.，Amer.J.Physio.260G265-74，1991；Basille M et al.Brain Res.821-2，1994；Vertrongen P et al.，Neuropeptides30491-496，1996；Olianas MC et al.，J Neurochem.671292-1300，1996；Lelievre V et al.，Neuropeptides 30313-322，1996和Parkman HP et al.，Regulatory Peptides 71185-190，1998)。例如，表达VPAC受体的肿瘤(乳腺肿瘤以外)有卵巢、子宫内膜、前列腺、膀胱、肺、食道、结肠、胰腺的肿瘤以及神经内分泌系统和脑部肿瘤。然而，用PACAP制造导向的放射药物却很不成功。参见，例如，Reubi JC et al.，Eur.J Nucl.Med.241058，1997显示以N端结合DTPA后PACAP27的生物活性由100下降到了＜0.01。因此，需要的是一种基于受体特异性生物分子如PACAP的放射标记的肿瘤造影剂或治疗剂，其能高亲合力地结合于特定肿瘤细胞上的一类或几类受体。该造影剂或治疗剂理想是通过金属螯合剂标记上诊断或治疗用的核素。专利技术概述本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种检测受试验者中能够表达ＶＰＡＣ受体的肿瘤的方法，该受试验者为这种肿瘤的患者或疑似患者，包括：（１）给受试验者使用有效量的具有分子式Ａ或Ｂ的造影化合物；和（２）在受试验者的至少一部分身体产生闪烁影像，其中分子式Ａ和 Ｂ是：（Ａ）Ｍ（Ⅰ）－Ｘ↓［１］－Ｐ－Ｘ↓［２］（Ｂ）Ｘ↓［１］－Ｐ－Ｘ↓［２］－Ｍ（Ⅰ）对于分子式Ａ和Ｂ：Ｍ为螯合剂，在分子式Ａ中，当Ｘ↓［１］为Ｏ且Ｐ为ＰＡＣＡＰ↓［２７］（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）时 ，Ｍ不是多氨基－多羧基酸类螯合剂；（Ⅰ）是联结于Ｍ的造影核素；Ｘ↓［１］是从０到２０的天然或合成的氨基酸；Ｐ是ＰＡＣＡＰ，或具有ＰＡＣＡＰ生物活性的其类似物或片段；和Ｘ↓［２］是从０到２０的天然或合成的氨基酸 。

【技术特征摘要】
US 2001-10-19 60/344,5111.一种检测受试验者中能够表达VPAC受体的肿瘤的方法，该受试验者为这种肿瘤的患者或疑似患者，包括(1)给受试验者使用有效量的具有分子式A或B的造影化合物；和(2)在受试验者的至少一部分身体产生闪烁影像，其中分子式A和B是(A)M(I)-X1-P-X2(B)X1-P-X2-M(I)对于分子式A和BM为螯合剂，在分子式A中，当X1为0且P为PACAP27(SEQ IDNO2)时，M不是多氨基-多羧基酸类螯合剂；(I)是联结于M的造影核素；X1是从0到20的天然或合成的氨基酸；P是PACAP，或具有PACAP生物活性的其类似物或片段；和X2是从0到20的天然或合成的氨基酸。2.权利要求1的方法，其中M含有一个NxSy螯合化合物。3.权利要求2的方法，其中的NxSy螯合化合物含有一个N2S2或N3S核心。4.权利要求2的方法，其中的NxSy螯合化合物含有一个N4核心。5.权利要求2的方法，其中的NxSy螯合化合物含有MAG3或Gly-(D)Ala-Gly-Gly。6.权利要求1的方法，其中分子式B的螯合剂M含有一个多氨基-多羧基酸。7.权利要求1的方法，其中I选自下列组99mTc、87Y、67Ga、64Cu和111In。8.权利要求7的方法，其中I为99mTc。9.权利要求1的方法，其中分子式A的造影化合物还含有一个空间臂Z1连接X1和M，分子式B的造影化合物还含有一个空间臂Z2连接X2和M。10.权利要求9的方法，其中空间臂Z1和空间臂Z2分别含4-氨基丁酸。11.权利要求1的方法，其中P含有SEQ ID NO2。12.权利要求1的方法，其中造影化合物为99mTc-TP 3475。13.权利要求1的方法，其中能够表达VPAC的肿瘤选自下列组肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、喉癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、腮腺癌、胆道癌、结肠癌、直肠癌、子宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、脑瘤、前列腺癌、甲状腺癌；鳞状细胞癌；腺癌；小细胞癌；黑色素瘤、神经胶质瘤和神经母细胞瘤。14.权利要求1的方法，其中受试验者为非人哺乳动物。15.权利要求1的方法，其中受试验者使用的造影剂有效量从每70kg体重约0.01mCi至约100mCi。16.权利要求1的方法，其中受试验者使用的造影剂有效量从每70kg体重约0.1mCi至约50mCi。17.权利要求1的方法，进一步包括了使...

【专利技术属性】
技术研发人员：马休卡马休L塔可尔，
申请(专利权)人：托马斯杰斐逊大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]