【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制baff途径的分子，其用于治疗自身免疫性溶血性贫血(aiha)，特别是温型自身免疫性溶血性贫血(waiha)。本专利技术涉及治疗aiha的方法，特别是治疗温型自身免疫性溶血性贫血(waiha)的方法，方法包括向有需要的受试者通常以治疗有效量施用抑制baff途径的分子。优选地，所述分子是与baff结合或与baff-r结合的抗体或其结合片段，特别是伊利尤单抗(ianalumab)。序列表本申请含有已经以ascii格式电子递交的序列表，并且将该序列表通过引用以其全文特此并入。
技术介绍
1、溶血性贫血是一种基于溶血的贫血，通过针对红细胞的自身抗体对红细胞(rbc)进行不规则破坏。该疾病可能是原发性或继发性的(药物诱导的，或与淋巴组织增生性疾病、自身免疫疾病或感染性疾病、免疫缺陷、实体瘤或移植相关)。
2、自身免疫性溶血性贫血(aiha)是一组以自身抗体引发的rbc破坏为特征的异质性障碍。aiha可以根据自身抗体的性质进行分类(参见berentsen s.，seminars inhematology[血液学论文集]55(2018)，141-149)。
3、(aiha)可以在两种基本变体中发现：血清学上，病例通常被分类为温抗体-(waiha)或冷抗体介导的aiha(caiha)。自身免疫性溶血过程的第一步是抗原-抗体反应，导致自身抗体沉积在红细胞表面，伴有或不伴有补体固定。
4、在caiha的变体冷凝集素病(cad)中，其发病机制已被证明完全依赖于经典补体途径(berentsen 20
5、waiha占aiha患者的48％-70％。waiha的特征是主要多克隆免疫球蛋白(主要是igg)与rbc抗原(rh蛋白或糖蛋白a-d)的结合。这种结合被称为“温型”，因为它发生在大多数温度下，但在37℃下最大。这些rbc抗原的密度通常不足以固定补体，但在某些情况下补体也会连接在rbc上。然后，调理的rbc被修饰(成为球形红细胞)，并最终被淋巴器官和脾脏中巨噬细胞/活化淋巴细胞上的fcγriii或c3b受体清除(血管外溶血)(jager等人2020，blood rev[血液评论])。
6、据报道，与继发性waiha相比，原发性waiha的频率略低，假设所有waiha的35％-50％是原发性(lechner和2010，blood[血液]第1831-8页)。原发性waiha是儿童中最常见的类型。对于原发性waiha，药物治疗的主要适应症是症状性贫血。在轻度和部分补偿性溶血性贫血(例如，血红蛋白(hb)水平>10g/dl)的患者中，在权衡其潜在负担和益处后，通常在不进行治疗的情况下对患者进行监测，即“观察和等待”策略。自发缓解非常罕见，大多数患者需要治疗，因为疾病通常是急性和严重的，然而，许多接受治疗的患者没有实现或维持完全缓解。
7、waiha也可以继发于基础疾病，或者它可以由各种药物以及器官移植引起(kalfa2016)。在成人中，与waiha相关的最常见基础疾病是淋巴组织增生性恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞白血病(cll)和结缔组织疾病，尤其是sle。在儿童中，继发性waiha最常报告的原因是evans综合征(es)、自身免疫性疾病和感染。继发性waiha的管理取决于基础病因。虽然与自身免疫性疾病如sle或es相关的继发性waiha使用类似的方法进行管理，即使用类固醇和免疫抑制剂，但与淋巴组织增生性疾病、免疫缺陷和其他病症相关的继发性waiha应根据年龄和基础疾病按照当前指南进行靶向治疗。
8、迄今为止，还没有批准的治疗aiha特别是waiha的疗法。
技术实现思路
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种抑制BAFF途径的抗体或其结合片段，用于在治疗受试者的温型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)中使用。
2.如权利要求1所述的抗体或其结合片段，所述抗体或其结合片段是抗BAFF抗体或其结合片段。
3.如权利要求1或2所述的抗体或其结合片段，所述抗体或其结合片段是抗BAFF-R抗体或其结合片段。
4.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述wAIHA是原发性wAIHA。
5.如权利要求1-3中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述wAIHA是继发性wAIHA。
6.如权利要求1-5中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述wAIHA是原发性或继发性wAIHA并且所述受试者对至少一条治疗线响应不足或在至少一条治疗线后复发，包括类固醇耐药、依赖或不耐受的患者。
7.如权利要求3-6中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段包含分别具有SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-
8.如权利要求3-7中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体包含分别具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链。
9.如权利要求3-8中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段是伊利尤单抗或其结合片段。
10.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段是无岩藻糖基化的。
11.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，所述抗体或其结合片段是贝利木单抗。
12.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将以约1至约27mg/kg的剂量施用给有需要的受试者。
13.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将以约1mg/kg至约10mg/kg的剂量施用给有需要的受试者。
14.如权利要求12或13所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体是抗BAFF-R抗体。
15.如权利要求12至14中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体是伊利尤单抗。
16.如权利要求14或15所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将以约3mg/kg的剂量施用给有需要的受试者。
17.如权利要求14或15所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将以约9mg/kg的剂量施用给有需要的受试者。
18.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中将所述抗体或其结合片段静脉内(i.v.)施用给有需要的受试者。
19.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将每4周(每月，+/-3天)一次施用给有需要的受试者。
20.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体是伊利尤单抗，其中伊利尤单抗将每4周(每月，+/-3天)一次以3mg/kg的剂量静脉内施用给有需要的受试者。
21.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体是伊利尤单抗，其中伊利尤单抗将每4周(每月，+/-3天)一次以9mg/kg的剂量静脉内施用给有需要的受试者。
22.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制BAFF途径的抗体或其结合片段，其中所述受试者实现完全响应。
23.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制BAFF途径的抗体或其结合片段，其中所述受试者实现持久响应。
24.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制BAFF途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将施用不超过6剂或不超过4剂。
25.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制BAFF途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将施用至少4剂。
26.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制BAFF途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将施用总共约8剂、约6剂或约4剂。
27.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制BAFF途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体是伊利尤单抗，其中伊利尤单抗将施用总共4剂。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抑制baff途径的抗体或其结合片段，用于在治疗受试者的温型自身免疫性溶血性贫血(waiha)中使用。
2.如权利要求1所述的抗体或其结合片段，所述抗体或其结合片段是抗baff抗体或其结合片段。
3.如权利要求1或2所述的抗体或其结合片段，所述抗体或其结合片段是抗baff-r抗体或其结合片段。
4.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述waiha是原发性waiha。
5.如权利要求1-3中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述waiha是继发性waiha。
6.如权利要求1-5中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述waiha是原发性或继发性waiha并且所述受试者对至少一条治疗线响应不足或在至少一条治疗线后复发，包括类固醇耐药、依赖或不耐受的患者。
7.如权利要求3-6中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段包含分别具有seq id no：3、seq id no：4和seq id no：5的氨基酸序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，以及分别具有seq id no：6、seq id no：7和seq id no：8的氨基酸序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
8.如权利要求3-7中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体包含分别具有seq id no：1的氨基酸序列的重链和具有seq id no：2的氨基酸序列的轻链。
9.如权利要求3-8中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段是伊利尤单抗或其结合片段。
10.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段是无岩藻糖基化的。
11.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，所述抗体或其结合片段是贝利木单抗。
12.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将以约1至约27mg/kg的剂量施用给有需要的受试者。
13.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将以约1mg/kg至约10mg/kg的剂量施用给有需要的受试者。
14.如权利要求12或13所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体是抗baff-r抗体。
15.如权利要求12至14中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体是伊利尤单抗。
16.如权利要求14或15所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将以约3mg/kg的剂量施用给有需要的受试者。
17.如权利要求14或15所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将以约9mg/kg的剂量施用给有需要的受试者。
18.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中将所述抗体或其结合片段静脉内(i.v.)施用给有需要的受试者。
19.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将每4周(每月，+/-3天)一次施用给有需要的受试者。
20.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体是伊利尤单抗，其中伊利尤单抗将每4周(每月，+/-3天)一次以3mg/kg的剂量静脉内施用给有需要的受试者。
21.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抗体或其结合片段，其中所述抗体是伊利尤单抗，其中伊利尤单抗将每4周(每月，+/-3天)一次以9mg/kg的剂量静脉内施用给有需要的受试者。
22.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述受试者实现完全响应。
23.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述受试者实现持久响应。
24.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将施用不超过6剂或不超过4剂。
25.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将施用至少4剂。
26.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将施用总共约8剂、约6剂或约4剂。
27.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体是伊利尤单抗，其中伊利尤单抗将施用总共4剂。
28.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段分别将在第1天第一剂量施用后长达约12个月、长达约9个月、长达约6个月、长达约4个月、长达约3个月的时间段内施用。
29.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述受试者的血红蛋白血液浓度在施用所述抗体或其结合片段后达到约10g/dl或更高，其中优选地所述抗体或其结合片段为伊利尤单抗。
30.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述受试者的血红蛋白血液浓度在施用所述抗baff-r抗体或其结合片段后比基线增加了约2g/dl或更高，其中优选地所述抗体或其结合片段为伊利尤单抗。
31.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述受试者的血红蛋白血液浓度在施用所述抗baff-r抗体或其结合片段后达到约10g/dl或更高且比基线增加了2g/dl或更高，其中优选地所述抗体或其结合片段为伊利尤单抗。
32.如权利要求29至31中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述血红蛋白血液浓度的增加发生在第3剂施用之后。
33.如权利要求29至32中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述血红蛋白血液浓度的增加维持至少连续3周，优选至少连续8周。
34.如权利要求29至33中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述血红蛋白血液浓度的增加在约第9周至约第25周之间维持至少连续3周，优选至少连续8周。
35.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中将所述抗体或其结合片段作为单一疗法施用。
36.如权利要求1-34中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段将与一种或多种另外的药剂组合施用。
37.如权利要求36所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述一种或多种另外的药剂是支持性护理，其中优选所述支持性护理选自由皮质类固醇，特别是泼尼松或泼尼松龙或等效物，丹那唑和促红细胞生成素(例如促红细胞生成素α、β或δ)组成的组。
38.如权利要求36或37所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述一种或多种另外的药剂是皮质类固醇，特别是当逐渐减少皮质类固醇时施用抑制baff途径的所述抗体或其结合片段。
39.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述受试者在至少一条先前治疗线中失败。
40.如权利要求39所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述先前治疗线是相同或不同的waiha治疗。
41.如权利要求40所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述不同治疗包括用皮质类固醇，例如泼尼松龙、泼尼松或其等效物治疗，或用b细胞耗竭剂，例如利妥昔单抗治疗。
42.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述受试者的血红蛋白血液浓度为约10g/dl或更低、约9g/dl或更低、约8g/dl或更低、约7g/dl或更低、约6g/dl或更低或约5g/dl或更低。
43.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述治疗在4剂、6剂、8剂、9剂或12剂后停止。
44.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述治疗在实现完全响应后停止。
45.如前述权利要求中任一项所述用于使用的抑制baff途径的抗体或其结合片段，其中所述治疗在实现持久响应后停止。
46.如前述权利要求中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·贝兹利亚克，T·劳尼切克，E·马图拉诺，M·斯坦科维奇，P·厄本，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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