【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开了一种作为fto抑制剂的式(i)的化合物，其具有改进的和选择性的fto抑制。本文还公开了一种包含它的药物组合物以及一种通过使用本文公开的化合物抑制fto来抑制体重增加，促进体重减轻，降低血清ldl、胆固醇、ldl-c或甘油三酯，或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是肥胖症相关糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病)或阿尔茨海默病的方法。
技术介绍
1、肥胖症在全世界是严重的健康问题，并且许多因素导致这种慢性疾病，包括环境因素和遗传因素。对肥胖症患者进行调查的全基因组关联研究揭示，fto(脂肪量和肥胖症)基因与肥胖症密切相关。fto在肥胖症中的功能在如fto敲除小鼠、fto过表达小鼠和fto-i367f突变小鼠的转基因动物模型中得到了证实。fto蛋白是α-酮戊二酸盐和铁(ii)依赖性核酸去甲基化酶。其优选的底物是信使rna中的n6-mea，其位于终止密码子附近并且影响基因翻译。
2、us2014/0148383 a1首次使用与生物活性测量(包括酶活性、细胞活性和高脂肪饮食诱导的肥胖(dio)动物模型)组合的基于结构的虚拟筛选方法鉴定了已知的fda批准的药物恩他卡朋作为fto抑制剂。恩他卡朋是comt(儿茶酚-o-甲基转移酶)抑制剂，其用于治疗帕金森病。
3、wo 2016206573 a1披露了显示出fto抑制的恩他卡朋类似物。
4、然而，fto抑制剂抑制comt是不希望的，因为抑制comt可能影响体内重要神经递质(包括多巴胺、肾上腺素和
5、因此，需要新型fto抑制剂，其具有可比较的或改进的fto抑制以及改进的相对于comt抑制的fto抑制选择性。
技术实现思路
1、本文公开了用作fto抑制剂的化合物、包含其的药物组合物以及使用其的方法。特别地，本文公开的化合物通过结构修饰显示出可比较的或改进的fto抑制以及改进的相对于comt抑制的fto抑制选择性或甚至没有comt抑制。
2、在一方面，本文提供了一种式(i)的化合物
3、
4、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其氘代类似物，
5、l1是-nra-或单键，其中ra是c1-6烷基或c1-6烷氧基，所述c1-6烷基或c1-6烷氧基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、c1-6烷氧基或c1-6烷基-s-取代；
6、l2是c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基或单键，其中所述c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
7、l3是单键、-o-、-s-、-so-、-so2-、-nrc-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nrc-、-oc(o)nrc-、-c(o)onrc-、-c(o)n(rc)o-、-oc(o)nrc-或-nrcc(o)-；其中rc是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、苯基、苯基烷基-、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
8、r1是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基中的每一个是未经取代的或被rb取代，并且所述c3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被rd取代；
9、其中
10、rb是卤素、氰基、羟基、c1-6烷氧基、-nrmc(o)nrnrp、-nrmc(o)rn、-c(o)nrmrn、-nrmrn、-c(o)rm、-c(o)orm、c3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述c3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被一个至三个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c1-6烷基-s-、c3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基；
11、rd选自氰基、卤素、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基-s-、-sf5、-nrmc(o)nrnrp、-nrmc(o)rn、-c(o)nrmrn、-nrmrn、-c(o)rm、-c(o)orm、c3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述c1-6烷基或c1-6烷氧基是未经取代的或被re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被rf取代，
12、其中
13、rm、rn和rp各自独立地是氢、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基-、苯基-c1-6烷基-、杂芳基-c1-6烷基-、杂环基-c1-6烷基-、杂环基、杂芳基、苯基或萘基，所述杂环基、杂芳基、苯基或萘基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基；
14、re是卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-c(o)nre1re2、-nre1c(o)re2、-c(o)re1、-ore1、-sre1、-nre1re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基；其中re1和re2各自独立地是氢、c1-6烷基或卤代c1-6烷基；
15、rf是卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、羟基、羟基c1-6烷基-、c1-6烷氧基-c1-6烷基-、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c1-6烷基-s-、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基；
16、r2是氢、卤素、氰基、c1-6烷基、羟基或c1-6烷氧基；
17、r3是氢、卤素、氰基、c1-6烷基、羟基或c1-6烷氧基；
18、r4是氰基；氢；卤素；羟基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-s-；硝基(-no2)；或-sf5，所述c1-6烷氧基或c1-6烷基-s-中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基或c1-6烷氧基取代；或c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、c1-6烷氧基或c1-6烷基-s-取代；
19、r5是氢、硝基(-no2)、氰基、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、-c(o)or5a、-so2-r5a或-sf5；其中r5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
10.根据权利要求1所述的化合物，其中
11.根据权利要求10所述的化合物，其中
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
13.根据权利要求10所述的化合物，其中
14.根据权利要求13所述的化合物，其中
15.根据权利要求13所述的化合物，其中
16.根据权利要求10所述的化合物，其中
17.根据权利要求10所述的化合物，其中
18.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(II)的化合物
19.根据权利要求1所述的化合物，其
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-19中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
21.一种在受试者中抑制体重增加；或促进体重减轻；或降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯；或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是肥胖症相关糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病)、黄斑变性或阿尔茨海默病；或治疗损伤或促进伤口愈合或组织再生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-19中任一项所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述方法的特征在于FTO抑制。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
10.根据权利要求1所述的化合物，其中
11.根据权利要求10所述的化合物，其中
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
13.根据权利要求10所述的化合物，其中
14.根据权利要求13所述的化合物，其中
15.根据权利要求13所述的化合物，其中
16.根据权利要求10所述的化合物，其中<...
【专利技术属性】
技术研发人员：李伟，黄牛，张炜，陈蕾蕾，
申请(专利权)人：瑞璞鑫苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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