【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
ras是最为人所知的原癌基因之一。大约30％的人类癌症包含三个最显著的成员(kras、hras和nras)的突变，这使它们成为最常见的致癌驱动因素。kras突变通常与不良预后相关，尤其在结直肠癌、胰腺癌、肺癌中。作为最频繁发生突变的ras亚型，kras在过去几年中得到了广泛的研究。在最常见的kras等位基因(包括g12d、g12v、g12c、g13d、g12r、g12a、g12s、q61h等)中，g12c、g12d、g12v占所有k-ras驱动的癌症(包括结直肠癌(crc)，胰腺导管腺癌(pdac)，肺腺癌(luad))的一半以上。值得注意的是，在所有kras改变的癌症(卵巢的、食管和胃的、子宫的)中，在约7％中也发现了kras野生型扩增，位列改变前列。所有ras蛋白均属于将gtp水解为gdp的小gtp酶的蛋白家族。kras在结构上分为效应子结合叶，然后是变构叶和负责膜锚定的羧基末端区域。效应子叶包括p环、开关i和开关ii区域。开关i/ii环通过介导蛋白-蛋白与效应子蛋白的相互作用，在kras下游信号传导中发挥关键作用，这些效应子蛋白包括丝裂原激活蛋白激酶(mapk)途径中的raf或磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)/蛋白激酶b(akt)途径中的pi3k。kras蛋白分别经由结合到gtp和gdp在非活性形式和活性形式之间切换。在生理条件下，这两种状态之间的转变受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)的调节，诸如七少之子同源物1(sos1)或涉及催化gdp交换为gtp的gtp酶激活蛋白(gap)，从而增强内在gtp酶活性或加速ras介导的gtp水解。响应于细胞外刺
技术介绍
技术实现思路
1、本专利技术涉及具有式(i)的新型化合物，
2、
3、其中
4、r1为
5、其中r8为c1-6烷基；
6、r9为c3-7环烷基、氮杂环丁烷基或苯基，所述c3-7环烷基、氮杂环丁烷基和苯基经卤代c3-6炔基、(卤代c3-6烷基嘧啶基)c2-6炔基或嘧啶基c2-6炔基取代；
7、r2为c1-6烷基；
8、r3为h或卤素；
9、r4为h或卤素；
10、r5为c1-6烷基或卤代c1-6烷基；
11、r6为c1-6烷氧基c1-6烷基；
12、r7为吗啉基、(卤代c1-6烷基)哌嗪基或c1-6烷基哌嗪基；
13、a1为亚噻唑基；
14、a2为c1-6亚烷基；
15、条件是r3和r4不同时为h；
16、或其药用盐。
17、本专利技术还涉及它们的制造、基于根据本专利技术的化合物的药物及其生产以及其式(i)或(ia)化合物作为kras抑制剂的用途。
18、与参考化合物相比，本专利技术的化合物解决了gsh毒性问题。式(i)或(ia)化合物对g12c、g12d和g12v显示出良好的kras抑制作用。在另一个实施例中，本专利技术的化合物显示出优异的癌细胞抑制作用和人肝细胞稳定性。另外，式(i)或(ia)化合物还显示出良好或改善的细胞毒性、溶解度和单剂量药代动力学(sdpk)特征。此外，本专利技术的化合物证明了针对本申请中提到的二次突变的良好功效。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，
2.一种式(Ia)化合物，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为其中R8为C1-6烷基；R9为经卤代C3-6炔基取代的C3-7环烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为其中R8为甲基；R9为经3,3,3-三氟丙-1-炔基取代的环丁基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R9为3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)环丁基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为异丙基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3为卤素。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为氟。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4为H或氟。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4为H。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5为乙基或2,2,2-三氟乙基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R6为1-甲氧基乙基。<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物，
2.一种式(ia)化合物，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r1为其中r8为c1-6烷基；r9为经卤代c3-6炔基取代的c3-7环烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r1为其中r8为甲基；r9为经3,3,3-三氟丙-1-炔基取代的环丁基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r9为3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)环丁基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2为异丙基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r3为卤素。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r3为氟。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r4为h或氟。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r4为h。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r5为乙基或2,2,2-三氟乙基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中r6为1-甲氧基乙基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中r7为吗啉基、4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中a1为其中键“a”连接到吲哚环。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中a2为2,2-亚丙基。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
17.根据权利要求16所述的化合物，其中
18.一种化合物，其选自：
19.一种制备根据权利要求1至18中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的任一者：
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或药用盐，其用作治疗活性物质。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物；以及药用赋形剂。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物用于治疗kras g12c蛋白相关疾病的用途。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物用于治疗krasg12c、g12d和g12v蛋白相关疾病的用途。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物用于抑制ras与下游效应子的相互作用的用途，其中所述下游...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈建国，刘海侠，沈宏，张卫星，朱伟，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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