【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及抑制非7激酶子同源物1(sos1)gtp-介导的核苷酸交换的化合物。特别地，本专利技术涉及化合物、其盐、包含化合物的药物组合物及其使用方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、ras家族包括v-ki-ras2 kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)、神经母细胞瘤ras病毒癌基因同源物(nras)和harvey鼠肉瘤病毒癌基因(hras)，并且在正常和改变的状态(包括癌症)下关键地调节细胞分裂、生长和功能(参见例如simanshu等人,cell,2017.170(1):p.17-33；matikas等人,crit rev oncol hematol,2017.110:p.1-12)。ras蛋白由上游信号(包括受体酪氨酸激酶(rtk))活化，并且将信号传导至多种下游信号传导通路，例如丝裂原活化蛋白激酶(mapk)/细胞外信号调节激酶(erk)通路。由于ras基因或ras通路中的其它基因的突变或改变，在癌症中经常观察到ras信号传导的过度活化。预测抑制ras和ras信号传导的策略的确定将有助于治疗癌症和ras调节的疾病状态。
2、ras蛋白是鸟苷三磷酸酶(gtpases)，在无活性的鸟苷二磷酸(gdp)结合状态和有活性的鸟苷三磷酸(gtp)结合状态之间循环。非7激酶子同源物1(sos1)是鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)，其介导gdp与gtp的交换，从而活化ras蛋白。ras蛋白通过其内在的gtp酶活性将gtp水解成gdp，所述活性由gtp酶活化蛋白(gap)大大增强。通过ga
3、在哺乳动物细胞中已鉴定出的三个主要ras-gef家族是sos、ras-grf和ras-grp(rojas,2011)。ras-grf和ras-grp分别在中枢神经系统细胞和造血细胞中表达，而sos家族则广泛表达并且负责传导rtk信号传导。sos家族包括sos1和sos2，并且这些蛋白共有约70％的序列同一性。由于sos2的快速降解，sos1似乎比sos2活性高得多。小鼠sos2敲除是可行的，而sos1敲除是胚胎致死的。他莫昔芬诱导的sos1敲除小鼠模型用于研究sos1和sos2在成年小鼠中的作用，并且证明sos1敲除是可行的，但sos1/2双敲除是不可行的(baltanas,2013)，表明功能冗余，并且sos1的选择性抑制可具有足够的治疗指数，用于治疗sos1-ras活化的疾病。
4、sos蛋白通过与生长因子受体结合蛋白2(grb2)相互作用被募集到磷酸化的rtk中。募集到质膜使得sos靠近ras，并且实现sos介导的ras活化。sos蛋白通过促进核苷酸交换的结合位点以及结合gtp结合ras家族蛋白并且增强sos功能的变构位点与ras结合(freedman等人,proc.natl.acad.sci,usa2006.103(45):p.16692-97)。与变构位点的结合缓解了ras底物结合位点的空间封闭(steric occlusion)，因此是核苷酸交换所必需的。由于在活化状态下关键结构域的相互作用增强，与变构位点相互作用后，催化位点的活性构象的保留保持在分离状态。sos1突变发现于努南综合征和几种癌症中，包括肺腺癌、胚胎型横纹肌肉瘤、sertoli细胞睾丸瘤和皮肤颗粒细胞瘤(参见例如denayer,e.等人,geneschromosomes cancer,2010.49(3):p.242-52)。
5、gtpase活化蛋白(gap)是刺激ras家族成员低的内在gtpase活性的蛋白质，因此将活性gtp结合ras蛋白转化为无活性的gdp结合ras蛋白(例如，参见simanshu,d.k.,cell,2017,ras proteins and their regulators in human disease)。虽然在癌症中会发生gef sos1中的活化改变，但gap神经纤维瘤蛋白1(nf-1)或神经纤维瘤蛋白2(nf-2)中的失活突变和功能丧失改变也会发生，形成了sos1活性不受阻碍并且通过ras蛋白的通路下游活性升高的状态。
6、因此，阻断sos1与ras家族成员之间相互作用的本专利技术化合物防止kras再循环为活性gtp结合形式，因此可为广泛范围的癌症，特别是ras家族成员相关癌症提供治疗益处。本专利技术化合物作为sos1-kras相互作用的抑制剂提供潜在的治疗益处，可通过阻断细胞中的sos1-kras相互作用来负调节kras的活性，以治疗多种形式的癌症，包括ras相关癌症、sos1相关癌症和nf1/nf2相关癌症。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、需要开发新的sos1抑制剂，其能够阻断sos1与ras家族成员之间的相互作用，防止kras再循环为活性gtp结合形式，从而可以为广泛范围的癌症提供治疗益处，特别是包括ras相关癌症、sos1相关癌症和nf1/nf2相关癌症。
2、在本专利技术的一个方面中，提供了由下式表示的化合物：
3、
4、富马酸盐的这种表示也旨在描述和包括富马酸部分去质子化和mrtx-0902部分质子化的盐形式。
5、该化合物是mrtx-0902的富马酸盐，是wo 2021/127429a1的实施例12-10的种类，其内容通过引用整体并入本文。
6、在本专利技术的另一个方面中，本专利技术提供了mrtx-0902的马来酸盐，其具有以下结构：
7、
8、马来酸盐的这种表示也旨在描述和包括马来酸部分去质子化和mrtx-0902部分质子化的盐形式。
9、在本专利技术的另一个方面中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
10、在又另一个方面中，本专利技术提供了通过抑制细胞中ras家族成员与sos1之间的关联来抑制ras家族成员活性的方法，该方法包括使细胞与所提供的化合物接触。在一个实施方案中，接触是体外的。在一个实施方案中，接触是体内的。
11、本文还提供了体外或体内抑制细胞增殖的方本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物，其选自：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是
3.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是
4.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
5.用于抑制细胞中SOS1活性的方法，该方法包括使其中需要抑制SOS1活性的细胞与有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求4所述的药物组合物接触。
6.根据权利要求5所述的方法，其中细胞具有RAS家族成员基因的活化突变。
7.根据权利要求5所述的方法，其中细胞具有SOS1基因的活化突变。
8.根据权利要求5所述的方法，其中细胞具有NF-1或NF-2基因的活化突变。
9.用于治疗癌症的方法，该方法包括向患有癌症的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，单独或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中化合
11.根据权利要求10所述的方法，其中化合物的治疗有效量为每天约0.1至100mg/kg。
12.根据权利要求9所述的方法，其中癌症选自心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、类骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌)、颗粒泡膜细胞瘤、睾丸支持细胞-睾丸间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学：血液(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；和肾上腺：神经母细胞瘤。
13.根据权利要求9所述的方法，其中癌症是Ras家族相关癌症。
14.根据权利要求13所述的方法，其中Ras家族相关癌症是Kras、HRas或NRas G12C相关癌症，KRas、HRas或NRas G12D相关癌症，KRas、HRas或NRas G12S相关癌症，KRas、HRas或NRas G12A相关癌症，KRas、HRas或NRas G13D相关癌症，KRas、HRas或NRas G13C相关癌症，KRas、HRas或NRas Q61X相关癌症，KRas、HRas或NRas A146T相关癌症，KRas、HRas或NRasA146V相关癌症或KRas、HRas或NRas A146P相关癌症。
15.根据权利要求14所述的方法，其中Ras家族相关癌症是KRas G12C相关癌症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中Ras家族相关癌症是非小细胞...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.化合物，其选自：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是
3.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是
4.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
5.用于抑制细胞中sos1活性的方法，该方法包括使其中需要抑制sos1活性的细胞与有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求4所述的药物组合物接触。
6.根据权利要求5所述的方法，其中细胞具有ras家族成员基因的活化突变。
7.根据权利要求5所述的方法，其中细胞具有sos1基因的活化突变。
8.根据权利要求5所述的方法，其中细胞具有nf-1或nf-2基因的活化突变。
9.用于治疗癌症的方法，该方法包括向患有癌症的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，单独或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中化合物的治疗有效量为每天约0.01至300mg/kg。
11.根据权利要求10所述的方法，其中化合物的治疗有效量为每天约0.1至100mg/kg。
12.根据权利要求9所述的方法，其中癌症选自心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·马克思，J·M·凯查姆，C·R·史密斯，J·D·劳森，A·C·伯恩斯，王小稜，S·库雷克，A·伊韦塔克，
申请(专利权)人：米拉蒂治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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