【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学制药和药物分析，涉及一种瑞美吉泮中间体的定量检测方法。更具体地说，本专利技术涉及一种(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮及其有关物质的定量检测方法。
技术介绍
1、瑞美吉泮（rimegepant）是由biohaven公司开发的一款小分子降钙素基因相关肽（cgrp）拮抗剂，通过阻断cgrp配体与受体的结合发挥其临床效应，目前已被美国fda批准用于成人偏头痛的急性治疗及预防性治疗。瑞美吉泮具有的安全性高、疗效好、副作用温和等特点，为偏头痛患者提供了新的治疗选择。瑞美吉泮的结构如下式所示：
2、
3、瑞美吉泮结构式
4、目前，原研公司在专利wo2012050764和专利wo2013130402中详细公开了瑞美吉泮原料药的工艺合成路线。其中，(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮（式ⅰ化合物）是合成瑞美吉泮的关键手性中间体，其纯度在很大程度上影响着瑞美吉泮原料药的质量。(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮通常由含有手性羟基的(r)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮（式ⅱ化合物）合成而来，具体路线如方案一所示。
5、
6、方案一
7、然而，在(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮的合成过程中，引入的三异丙基硅基作为羟基保护基团，往往会同时作用于其他位点，生成相应
8、
9、方案二
10、因此，如何在同一色谱系统中实现(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮与其有关物质的有效分离成为研究的重点，这对于后续瑞美吉泮原料药的质量控制也具有十分重要的意义。经调研，没有一种现有技术可用于检测(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮及其有关物质。
11、基于此，本专利技术提供了一种快速、灵敏、准确的高效液相色谱分析方法，该方法通过在同一个色谱系统中检测(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮及其有关物质，大大提高了(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮的质量检测效率。实现了对目标产物(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮质量的有效控制。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮及其相关物质的定量检测方法，其特征在于：
2、一种如式i所示的(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮有关物质的定量检测方法，其特征在于：该定量检测方法中使用配有紫外检测器的液相色谱仪；固定相采用键合硅胶材料；流动相采用三元洗脱系统，其中流动相a为水溶液体系，流动相b和流动相c均为有机溶剂或有机溶剂-水溶液混合体系；
3、
4、 i。
5、本专利技术中所述的定量检测方法，其特征在于：该方法用于式i所示化合物与式ii、式iii、式iv所示化合物中的任意一种或任意组合混合物的定量分析与检测，
6、
7、 ii， iii， iv。
8、本专利技术中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，固定相采用键合硅胶材料，选自碳十八烷基键合硅胶材料、碳八烷基键合硅胶材料，固定相键合硅胶材料粒径选自3μm或5μm，固定相键合硅胶材料填充的色谱柱尺寸选自4.6mm×150mm和4.6mm×250mm。
9、本专利技术中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，流动相a为水溶液，选自纯化水或纯化水的盐溶液；流动相b和流动相c均为有机溶剂或有机溶剂-水溶液混合体系，选自乙腈、四氢呋喃或两者任意比混合液、乙腈-水溶液混合液、四氢呋喃-水均相混合液。
10、本专利技术中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，流动相的洗脱梯度为0→3分钟，流动相a：流动相b：流动相c=90：8：2；3→15分钟，流动相a：流动相b：流动相c=0：85：15；15→40分钟，流动相a：流动相b：流动相c=0：85：15；40→42分钟，流动相a：流动相b：流动相c=90：8：2；42→50分钟，流动相a：流动相b：流动相c=90：8：2。
11、本专利技术中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，色谱柱柱温保持在45±5℃。
12、本专利技术中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，检测波长为262±5nm。
13、本专利技术中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，进样量为10±5μl。
14、本专利技术中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，流动相流速为1.1±0.2ml/min。
15、本专利技术中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，样品稀释剂为乙腈-水混合液。
16、本专利技术中所述的定量检测方法，实现了在同一个色谱系统中定量检测(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮及其有关物质的含量，检测准确、灵敏度高、效率高。
17、术语：本专利技术中的说明书附图1-图3、图8-图12中的“detector”是指检测器。“peak”是指峰。“ret. time”是指保留时间。“height”是指峰高。“area”是指峰面积。“separation factor”是指分离因子。“area%”是指峰面积占比。“rg5t”代表式ⅰ化合物，“rg5”代表式ⅱ化合物，“rg5e”代表式ⅲ化合物， “rg5f”代表式ⅳ化合物。
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1.一种如式I所示的(R)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-酮有关物质的定量检测方法，其特征在于：该定量检测方法中使用配有紫外检测器的液相色谱仪；固定相采用键合硅胶材料；流动相采用三元洗脱系统，其中流动相A为水溶液体系，流动相B和流动相C均为有机溶剂或有机溶剂-水溶液混合体系，
2.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该方法用于式I所示化合物与式II、式III、式IV所示化合物中的任意一种或任意组合混合物的定量分析与检测，
3.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，固定相采用键合硅胶材料，选自碳十八烷基键合硅胶材料、碳八烷基键合硅胶材料，固定相键合硅胶材料粒径选自3μm或5μm，固定相键合硅胶材料填充的色谱柱尺寸选自4.6mm×150mm或4.6mm×250mm。
4.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，流动相A为水溶液，选自纯化水或纯化水的盐溶液；流动相B和流动相C均为有机溶剂或有机溶剂-水溶液混合体系，选自乙腈、四氢呋喃或两者任意比混合液、乙
5.如权利要求1或4中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，流动相的洗脱梯度为0→3分钟，流动相A：流动相B：流动相C=90：8：2；3→15分钟，流动相A：流动相B：流动相C=0：85：15；15→40分钟，流动相A：流动相B：流动相C=0：85：15；40→42分钟，流动相A：流动相B：流动相C=90：8：2；42→50分钟，流动相A：流动相B：流动相C=90：8：2。
6.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，色谱柱柱温保持在45±5℃。
7.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，检测波长为262±5nm。
8.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，进样量为10±5μL。
9.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，流动相流速为1.1±0.2ml/min。
10.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，样品稀释剂为乙腈-水混合液。
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的(r)-9-三异丙基硅氧基-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮有关物质的定量检测方法，其特征在于：该定量检测方法中使用配有紫外检测器的液相色谱仪；固定相采用键合硅胶材料；流动相采用三元洗脱系统，其中流动相a为水溶液体系，流动相b和流动相c均为有机溶剂或有机溶剂-水溶液混合体系，
2.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该方法用于式i所示化合物与式ii、式iii、式iv所示化合物中的任意一种或任意组合混合物的定量分析与检测，
3.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，固定相采用键合硅胶材料，选自碳十八烷基键合硅胶材料、碳八烷基键合硅胶材料，固定相键合硅胶材料粒径选自3μm或5μm，固定相键合硅胶材料填充的色谱柱尺寸选自4.6mm×150mm或4.6mm×250mm。
4.如权利要求1中所述的定量检测方法，其特征在于：该液相色谱方法中，流动相a为水溶液，选自纯化水或纯化水的盐溶液；流动相b和流动相c均为有机溶剂或有机溶剂-水溶液混合体系，选自乙腈、四氢呋喃或两者任意比混合液、乙腈-...
【专利技术属性】
技术研发人员：邵鹏，肖扬，潘芳芳，金诗苑，汪海波，金辉，于安生，刘春燕，罗雄，李翠杰，
申请(专利权)人：浙江宏元药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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