【技术实现步骤摘要】
本公开涉及用于制备kras g12d中间体的方法。
技术介绍
1、ras是在肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约30％的人类恶性肿瘤与ras基因的突变有关。ras家族包括kras，nras和hras，其中kras突变最为常见，约占85％。kras突变常见于实体瘤，在人类三大致命性癌症—肺癌(17％)、结直肠癌(33％)和胰腺癌(61％)中均存在高频突变。在kras的基因突变中，97％是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变，其中g12d是一个重要突变。对欧美人群的数据分析显示：在胰腺癌、结直肠癌及非小细胞肺癌中，g12d突变分别占病人的36％、12％和4％。
2、kras被激活以后，通过以raf-mek-erk，pi3k-akt-mtor及tiam1-rac为代表的众多下游信号通路，调控细胞增殖、存活、迁移及代谢等多个方面的功能。kras基因突变后，蛋白持续处于活化状态，导致下游信号通路持续激活而促进肿瘤发生。
3、由于kras蛋白表面缺乏传统意义上的小分子结合位点，并与鸟苷酸有着超高亲和力而极难被抑制，长久以来被认为是不可成药的药物靶点。但基于kras异常激活在癌症进展中的重要性和普遍性，kras一直并仍然是药物开发非常关注的靶点。目前除了kras g12c抑制剂以外，仍缺乏对其他突变有效的kras抑制剂，使得大部分kras突变的病人依然无药可治。g12d，作为一个在多种肿瘤中广泛高表达的突变体，开发针对它的抑制剂有着重要的临床意义。
4、式iii所示化合物是合成kras g12d分子的重要
5、
6、鉴于简化路线、提高收率以及降低成本的考虑，本公开提供了一种新的制备krasg12d中间体的方法。
技术实现思路
1、本公开(the disclosure)提供了一种制备式iii所示化合物的方法，包括：1)式i所示化合物经过氨基化反应形成式ii所示化合物的步骤，以及2)式ii所示化合物经过闭环反应形成式iii所示化合物的步骤，
2、
3、其中，
4、w1、w2、w3和w4各自独立地选自c或n；
5、r1相同或不同，且各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、巯基、氧代、-nrirj、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个取代基q所取代；
6、取代基团q各自独立地选自c1-c6烷基、卤素、羟基、巯基、-nrirj、氧代、硫代、-c(o)rk、-c(o)ork、-s(o)rk、-s(o)ork、-s(o)(o)rk、-s(o)(o)ork、-c(s)rk、硝基、氰基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫醚基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、8至12元稠环芳基和5至12元稠杂芳基；
7、ri、rj各自独立地选自氢原子、羟基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基；rk独立地选自氢原子、c1～c6烷基、c1～c6卤代烷基、c1～c6烷氧基、羟基、-nrirj，其中所述的烷基、烷氧基任选被选自c1～c6烷基、卤素、羟基、巯基、-nrirj、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫醚基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。；
8、n为0、1、2、3或4。
9、在一些实施方案中，r1各自独立地选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氧代、-nrirj、3至10元环烷基和3至10元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基任选被一个或多个取代基q所取代。
10、在一些实施方案中，r1各自独立地选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、羟基、氧代、氨基、3至10元环烷基和3至10元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基的取代基所取代。
11、在一些实施方案中，r1各自独立地选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、氧代、羟基和氨基，其中所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基的取代基所取代。
12、在一些实施方案中，r1各自独立地选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素和羟基。
13、在一些实施方案中，r1各自独立地选自卤素，且n为3。
14、在一些实施方案中，取代基团q各自独立地选自c1-c6烷基、卤素、羟基、巯基、-nrirj、氧代、硫代、-c(o)rk、-c(o)ork、-s(o)rk、-s(o)ork、-s(o)(o)rk、-s(o)(o)ork、-c(s)rk、硝基、氰基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫醚基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。
15、在一些实施方案中，取代基团q各自独立地选自c1-c6烷基、卤素、羟基、nrirj、氧代、-c(o)rk、-c(o)ork、氰基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。
16、在一些实施方案中，w1、w3和w4为c，w2为n。
17、在一些实施方案中，前述制备式iii所示化合物的方法中，所述氨基化反应包括：式i所示化合物与氨基化试剂在碱性条件下反应形成式ii所示化合物的步骤，
18、
19、其中，r1、w1、w2、w3、w4和n如通式i中所定义。
20、在一些实施方案中，前述制备式iii所示化合物的方法中，所述氨基化试剂包括但不限于在一些实施方案中，前述制备式iii所示化合物的方法中，所述氨基化试剂为
21、在一些实施方案中，前述制备式iii所示化合物的方法中，提供碱性条件的试剂包括但不限于氢化钠、二异丙基氨基锂(lda)、四甲基哌啶锂(litmp)、双三甲基硅基氨基锂(lihmds)、正丁基锂、异丙基氯化镁(i-prmgcl)、异丙基氯化镁氯化锂(iprmgcl-licl)、环己基氯化镁、tmpmgcl、tmpmgcl-licl或tmpzncl-licl。在一些实施方案中，提供碱性条件的试剂选自lda、litmp、i-prmgcl、iprmgcl-licl、tmpmgcl、tmpmgcl-licl或tmpzncl-licl。在一些实施方案中，提供碱性条件的试剂选自lda、i-prmgcl或tmpzncl-licl。
22、在一些实施方案中，前述制备式iii所示化合物的方法中，所述氨基化反应在过渡金属催化剂的催化下进行，过渡金属催化剂包括但不本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备式III所示化合物的方法，包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1各自独立地选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氧代、-NRiRj、3至10元环烷基和3至10元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基任选被一个或多个取代基Q所取代；
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R1各自独立地选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、氧代、氨基、3至10元环烷基和3至10元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基的取代基所取代；
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，所述氨基化反应包括：式I所示化合物与氨基化试剂在碱性条件下反应形成式II所示化合物的步骤，
5.根据权利要求4所述的方法，所述氨基化试剂选自优选
6.根据权利要求4或5所述的方法，所述碱性试剂选自氢化钠、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、双三甲基硅基氨基锂、正丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、环己基氯化镁、TMPMg
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，所述闭环反应包括：式II所示化合物与氯磺酰异氰酸酯反应形成式III所示化合物的步骤，
8.一种制备式III-1所示化合物的方法，包括步骤：
9.一种制备KRAS G12D化合物的方法，包括如权利要求1-8任一项所述的方法。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述KRAS G12D化合物为式X所示化合物，
11.根据权利要求10所述的方法，其中环A为萘环或苯并杂环。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中环B为3至8元杂环基。
13.根据权利要求10-12任一项所述的方法，其中R2a和R4a各自独立地选自氢原子或卤素。
14.根据权利要求10-13任一项所述的方法，其中各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、氰基和C1-6羟烷基。
15.根据权利要求10-14任一项所述的方法，其中R5a和R5b为氢原子；或者R5a、R5b与所连的碳原子一起形成3至6元环烷基。
16.根据权利要求10-15任一项所述的方法，其中各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6羟烷基。
17.根据权利要求10-16任一项所述的方法，其为如下化合物：
18.式III所示化合物在制备KRAS G12D化合物中的用途，所述式III所示化合物按权利要求1所述的方法制备。
...【技术特征摘要】
1.一种制备式iii所示化合物的方法，包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中r1各自独立地选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氧代、-nrirj、3至10元环烷基和3至10元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基任选被一个或多个取代基q所取代；
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中r1各自独立地选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、羟基、氧代、氨基、3至10元环烷基和3至10元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基的取代基所取代；
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，所述氨基化反应包括：式i所示化合物与氨基化试剂在碱性条件下反应形成式ii所示化合物的步骤，
5.根据权利要求4所述的方法，所述氨基化试剂选自优选
6.根据权利要求4或5所述的方法，所述碱性试剂选自氢化钠、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、双三甲基硅基氨基锂、正丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、环己基氯化镁、tmpmgcl、tmpmgcl-licl或tmpzncl-licl，优选二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、tmpmgcl、tmpmgcl-licl或tmpzncl-licl。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，所述闭环反应包括...
【专利技术属性】
技术研发人员：王入志，韩飞朋，张磊，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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