【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种抑制wrn解旋酶的双杂环衍生物、含其的药物组合物及其应用。
技术介绍
1、微卫星不稳定性(microsatellite instability,msi)是指由dna错配修复缺陷(mismatch repair deficiency,dmmr)造成dna在复制和重组过程中发生的碱基错误插入，缺失以及合并，从而导致微卫星序列发生改变的现象(cell 155,858–868(2013))。许多肿瘤中都存在msi现象，结肠癌，胃癌，子宫内膜癌以及卵巢癌中尤为常见(jco precisoncol2017；2017:17.00073-17.00073)。msi与免疫检查点阻断反应之间存在着显著相关性，临床上常利用该特点对msi型肿瘤进行治疗，但是仍有45-60％的msi型肿瘤并不会对免疫检查点阻断反应产生应答(science 357,409–413,(2017).)，因此，寻找针对msi型肿瘤的新型治疗方法迫在眉睫。
2、沃纳综合症解旋酶(werner syndrome recq helicase,wrn)是dna解旋酶recq家族的成员之一，可以解旋复制和重组过程中可能遇到的非规范性二级dna结构，其突变会引起染色体不稳定疾病如werner综合征。研究表明wrn是msi肿瘤细胞中重要的合成致死靶点，在msi肿瘤细胞中wrn的解旋酶活性缺失会引起dna双链断裂并促进细胞凋亡以及细胞周期停滞(nature 568,551–556,2019)。msi肿瘤细胞中wrn依赖机制研究表明(natur
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种抑制wrn解旋酶的双杂环衍生物、含其药物组合物及其应用。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种式(i)所示的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，
3、
4、其中，
5、x选自c-h或n；且当x为ch时，所述的ch可以被r5或r6取代(即，x为c-r5或c-r6)；
6、m、n、e和q各自独立地选自：0、1、2或3；
7、r1选自下组：c3-6环烷基、c4-6炔基、c4-10环烯基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、饱和或部分不饱和的5-10元杂环基；其中，所述的r1可以任选地被0、1、2或3个r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f、r1g、ri或rh取代；
8、r2选自下组：c1-4烷基、c1-4氘代烷基或c1-4卤代烷基；
9、r3和r4各自独立地选自下组：h、d、羟基、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、c3-6烷氧基、c6-10烷氨基、c1-4卤代烷氧基；r3和r4可以与它们所连接的碳原子共同构成4-6元碳环或杂环，其中所述杂环含有的杂原子选自o、n和s；以上所述形成的4-6元碳环或杂环可以分别独立地任选被0、1、2或3个r7取代；
10、r5和r6各自独立地选自下组：h、d、羟基、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、-so2cf3、-sf5、c3-6环烷基、c6-10烷氨基、c1-4烯基、c2-6炔基、c1-4卤代烯基、c2-6炔基；r5和r6可以与它们所连接的碳原子共同构成4-6元碳环或杂环，其中所述杂环含有的杂原子选自o、n和s；以上所述形成的4-6元碳环或杂环含有0、1、2或3个不饱和双键，分别独立地任选被0、1、2或3个r8取代；
11、r7和r8各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基，或两个r7或r8共同形成＝o；
12、cya选自下组：
13、其中，所述的cya可以任选地被1个或多个r12取代基取代；d选自0、1、2或3；各个r12各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、氰基取代的c1-4烷基、甲氧基取代的c1-4烷基、c1-2卤代烷氧基取代的c1-4烷基，或两个r12共同形成＝o；b选自o或s；
14、cyb选自下组：6-9元杂芳基；r3和r4各自独立地选自下组：h、d、羟基、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、c6-10烷氨基、c1-4卤代烷氧基，或两个r3或r4共同形成＝o；r3和r4可以与它们所连接的碳原子共同构成4-6元碳环或杂环，其中所述杂环含有的杂原子选自o、n和s；以上所述形成的4-6元碳环或杂环可以分别独立地任选被0、1、2或3个r42取代；
15、r42各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基，或两个r42共同形成＝o；
16、其中，所述的杂芳基或杂环基包括1、2、3、4或5个选自下组的杂原子作为环原子：n、o、s或se；所述的碳环、杂环、杂环基可以为单环、稠合环、螺环或桥环结构，其可以是饱和或者部分不饱和的，但不具备芳香性；
17、r1a和r1b各自独立地选自下组：h、d、卤素、氰基、羟基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c3-6炔基、c3-6烯基、c3-6卤代烯基、c1-6烷胺基；以上所述r1b和r1c可以与它们所连接的碳原子共同构成3-5元碳环或杂环，其中所述杂环含有的杂原子选自o、n和s；
18、r1c和r1d各自独立地选自下组：h、d、羟基、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、砜基、c1-6烷胺基；
19、r1e和r1f各自独立地本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，
3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，R1优选自下组：
4.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，CyA优选自下组：
5.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，
6.如权利要求5所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物
7.如权利要求5所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，CyB优选自下组：
8.如权利要求5所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，R1优选自下组：
9.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，
10.如权利要求9所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，R1优选自下组：
11.如权利要求9所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，CyA选自下组：
12.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，所述的化合物选自：
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物；和药学上可接受的载体。
14.一种如权利要求1-12中任一项所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，或如权利要求13中所述的药物组合物在制备治疗WRN解旋酶介导的疾病的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，
3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，r1优选自下组：
4.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，cya优选自下组：
5.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，
6.如权利要求5所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，cya优选自下组：
7.如权利要求5所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其晶型、其同位素衍生物、其前药、其代谢产物、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，cyb优选自下组：
8.如权利要求5所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可...
【专利技术属性】
技术研发人员：常少华，李学强，陈晓飞，雷四军，马大为，丁克，
申请(专利权)人：上海科恩泰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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