【技术实现步骤摘要】
本专利技术专利属于有机合成，具体涉及一种制备3-羟基吡咯吲哚生物碱alline天然产物的方法。
技术介绍
1、手性季碳中心是指一个碳原子上连有四个不同碳取代基团，季碳手性中心广泛存在于药物分子和天然产物中，但受位阻拥挤、构象柔性的影响，构建季碳手性中心在有机合成中一直是一个巨大的挑战，手性季碳的构建属于国际前沿研究热点课题。公开数据显示2022年销售额排名前200的小分子药物中，10%左右的小分子药物含有季碳手性中心。3-羟基吡咯吲哚生物碱是一类具有hexahydropyrrolo[2,3-b]indole(hpi)特殊结构单元的天然产物。3-羟基吡咯吲哚生物碱alline天然产物在化学结构上具有典型的季碳手性中心。该类生物碱包括hpi单体、二聚体以及多种低聚物，家族庞大，且具有丰富而重要的生物活性，其中包括包括抗氧化、抗癌和神经保护特性，此外，从这些分子结构基本单元中可以产生一系列显著的生物活性中间体化合物，因此，它们除了被用作有价值的合成中间体外，还成为许多药物发现的重要来源。从合成上讲，3-羟基吡咯吲哚生物碱生物碱c3a位点的特殊季碳以及3-羟基吡咯环的构建是该类天然产物的合成难点。发展高效构建季碳手性中心的方法，显然有助于合成这些药物及其类似物。近年来，由于3-羟基吡咯吲哚生物碱有趣的化学结构、重要的生物活性以及成药率高等特点，在生物医学、药学领域具有重要地位，而持续受到合成化学家和药物学家的广泛关注，发展高效合成3-羟基吡咯吲哚类化合物的新反应，就显得尤为重要，也一直是有机合成化学领域的热点，对于药物研发具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种制备3-羟基吡咯吲哚生物碱alline天然产物的方法。所公开的制备方法仅使用金属三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂，空气作为绿色的串联氧化剂，对环境造成污染少、环境友好、反应步骤少，产率高。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：
3、一种制备3-羟基吡咯吲哚生物碱alline天然产物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
4、s1、将三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦和手性亚磺酰胺类化合物混合，并在高纯氮气保护下脱气3次，加入无水甲苯，室温搅拌下加入双三甲硅基胺基锂，再脱气3次，并在高纯惰性气体保护下加热反应5小时，接着在冰水浴下，将反应置于空气的气氛下继续反应5小时，纯化处理后制得含羟基季碳手性中心的氧化吲哚化合物；其中，含羟基季碳手性中心的氧化吲哚化合物的分子结构式2为：
5、；
6、s2、将所述含羟基季碳手性中心的氧化吲哚化合物用无水溶剂溶解，然后在冰水浴的反应条件下加入稀盐酸溶液反应5小时脱除叔丁基亚磺酰基，纯化处理后制得含羟基季碳手性中心的氧化吲哚化合物；其中，含羟基季碳手性中心的氧化吲哚化合物的分子结构式3为：
7、；
8、s3、将所述含羟基季碳手性中心的氧化吲哚化合物用无水溶剂溶解，高纯氮气保护下脱气3次，接着在冰水浴的反应条件下，加入还原剂反应1小时，再升至室温反应2h，然后将反应置于油浴的加热条件下，继续反应10~15小时，纯化处理后制得3-羟基吡咯吲哚类化合物；其中，3-羟基吡咯吲哚类化合物的分子结构式4为：
9、；
10、s4、先制备还原剂，接着在所述3-羟基吡咯吲哚类化合物中加入无水四氢呋喃，高纯氮气保护下脱气3次，冷却至-40℃下，缓慢加入还原剂，直到绿色保持，然后在低温-40℃下反应2小时，再将反应置于室温的条件下，继续反应12小时，纯化处理后制得3-羟基吡咯吲哚生物碱alline天然产物；其中，3-羟基吡咯吲哚生物碱alline天然产物的分子结构式5为：
11、；
12、根据本专利技术优选的，所述s1中溶剂为无水甲苯，加热的温度为80℃，加热反应的时间为5小时，高纯惰性气体采用高纯氮气，空气作为串联氧化剂。
13、根据本专利技术优选的，所述s2中无水溶剂为无水甲醇溶剂，盐酸溶液的浓度为1~3mol/l。
14、根据本专利技术优选的，所述s3中无水溶剂为无水四氢呋喃溶剂，还原剂为氢化锂铝溶液。
15、根据本专利技术优选的，所述s4中的还原剂为萘钠溶液，其制备方法具体包括：在容器中称入萘、金属钠、无水四氢呋喃，接着在高纯氮气保护下脱气3次，然后将容器放置于超声仪中超声搅拌反应15分钟，再室温搅拌反应1小时，直至溶液变成深绿色而保存备用。
16、根据本专利技术优选的，所述s1~s4中包含的纯化方法为：将每个步骤中初步获得的粗产物进行浓缩，接着层析分离纯化，最后得到纯度高的化合物。
17、本专利技术的有益技术效果如下：
18、1. 本专利技术提供的制备方法反应条件温和、采用金属三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂，空气作为绿色的氧化剂，能耗低，有利于环境保护且有利于大量制备3-羟基吡咯吲哚生物碱alline天然产物及其类似物；
19、2. 本专利技术提供的制备方法具有较好的原子经济性，产物收率高；
20、3. 本专利技术提供的制备方法合成路线较短，反应操作过程较为简单。
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1.一种制备3-羟基吡咯吲哚生物碱Alline天然产物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种制备3-羟基吡咯吲哚生物碱Alline天然产物的方法，其特征在于：所述S1中溶剂为无水甲苯，加热的温度为80℃，加热反应的时间为5小时，高纯惰性气体采用高纯氮气，空气作为串联氧化剂。
3.根据权利要求1所述的一种制备3-羟基吡咯吲哚生物碱Alline天然产物的方法，其特征在于：所述S2中无水溶剂为无水甲醇溶剂，盐酸溶液的浓度为1~3 mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种制备3-羟基吡咯吲哚生物碱Alline天然产物的方法，其特征在于：所述S3中无水溶剂为无水四氢呋喃溶剂，还原剂为氢化锂铝溶液。
5.根据权利要求1所述的一种制备3-羟基吡咯吲哚生物碱Alline天然产物的方法，其特征在于：所述S4中的还原剂为萘钠溶液，其制备方法具体包括：在容器中称入萘、金属钠、无水四氢呋喃，接着在高纯氮气保护下脱气3次，然后将容器放置于超声仪中超声搅拌反应15分钟，再室温搅拌反应1小时，直至溶液变成深绿色而保存备用。
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