【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用于治疗依赖于法尼基化蛋白的癌症的大环化合物和包含所述大环化合物的药物组合物。本专利技术还涉及制备此类大环化合物和包含所述大环化合物的药物组合物的方法。本专利技术还涉及此类大环化合物和包含所述大环化合物的药物组合物在抑制法尼基转移酶的方法和治疗依赖于法尼基化蛋白的癌症的方法中的用途。
技术介绍
1、在癌性肿瘤中频繁鉴定出活化的ras癌基因，并且所转化的ras蛋白参与癌细胞的增殖。ras蛋白是ras癌基因的蛋白质产物，其为一种小的gtp酶，在信号转导、细胞生长和细胞增殖中是重要的。shields,j.m.等人,trends cell biol.2000,10,147-154。ras蛋白必须与质膜的内表面缔合(或结合)以转导细胞外信号，这可能导致癌细胞的增殖。
2、为了与细胞的质膜结合并且转导细胞外信号，ras蛋白必须经历数次翻译后修饰，包括caax盒中c末端半胱氨酸的法尼基化(其中c代表半胱氨酸，a代表脂肪族氨基酸，并且x代表任何氨基酸)。rowinsky,e.k.等人,j.clin.oncol.1999,17,3631-3652。法尼基转移酶(ftase)识别caax基序并且将ras蛋白法尼基化(将15个碳的法尼基类异戊二烯从法尼基二磷酸转移至半胱氨酸残基)。一旦法尼基化，ras蛋白即可以与细胞膜结合。抑制法尼基转移酶，从而阻断ras蛋白细胞膜结合，代表减少癌细胞的细胞增殖的路径并且可能为癌症患者提供潜在的临床益处。
技术实现思路
1、在一个方面，本文提
2、
3、
4、或其药学上可接受的形式，其中：
5、虚线指示a1与a2之间的单键或双键；
6、a1独立为n、nr1a、cr1b或-c(＝o)-；
7、a2独立地为n、nr2a、cr2b或-c(＝o)-；
8、a3独立地为cr3或n；
9、a4为cr8或n；
10、a5和a6各自独立地为cr8或n，或a5与a6合在一起为o、nr9或s；
11、w为c6-12芳基或5-12元杂芳基，其各自任选地经1-4个r4取代基取代；
12、y为键或长度最多为6个原子的连接体；
13、z为c6-12芳基或5-12元杂芳基，其各自任选地经1-4个r5取代基取代；
14、r1a和r2a各自独立地为r9、-or9、-c(o)r9、-c(o)or9、-c(o)nr10r11、-s(o)pr9或-s(o)2nr10r11；
15、r1b、r2b、r3、r5和r8在每次出现时各自独立地为r9、-or9、卤基、cn、no2、-c(o)r9、-c(o)or9、-oc(o)r9、-oc(o)or9、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r9、-nr10c(o)or9、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r9、-s(o)pr9、-s(o)2nr10r11或-nr10s(o)2nr10r11；
16、r4在每次出现时独立地为氢、卤基、c1-6烷基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤烷氧基、c1-6羟基烷氧基、c1-6杂烷氧基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环烷氧基、-nr14r15、c6-12芳基或5-12元杂芳基，其中r4的每个c1-6烷基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤烷氧基、c1-6羟基烷氧基、c1-6杂烷氧基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环烷氧基、c6-12芳基或5-12元杂芳基任选地独立地经一个、两个、三个、四个、五个或六个选自卤基、羟基、c1-6烷基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤烷氧基和(o)的取代基取代；
17、r6为cn、r9、-or9、-c(o)r9、-c(o)or9、-oc(o)r9、-oc(o)or9、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10or9、-nr10c(o)r9、-nr10c(o)or9、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r9、-nr10c(nr10)nr10r11、-s(o)pr9、-s(o)2nr10r11或-nr10s(o)2nr10r11；
18、r7为5-12元杂芳基，其任选地经1-4个独立地选自卤基、cn、no2、r9、-or9、-c(o)r9、-c(o)or9、-oc(o)r9、-oc(o)or9、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r9、-nr10c(o)or9、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r9、-s(o)pr9、-s(o)2nr10r11和-nr10s(o)2nr10r11的取代基取代；
19、r9在每次出现时独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c6-12芳基或5-12元杂芳基，其中r9的每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c6-12芳基或5-12元杂芳基任选地独立地经一个、两个、三个、四个、五个或六个选自卤基、羟基、cn、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤烷氧基、(o)、-c(o)r12、-c(o)or12、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r12、-nr10c(o)or12、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r12、-s(o)pr12、-s(o)2nr10r11和-nr10s(o)2nr10r11的取代基取代；
20、r10和r11在每次出现时各自独立地为氢、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c6-12芳基或5-12元杂芳基，或与各自所连接的n一起组合形成3-6元杂环烷基，其中r10和r11的每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c6-12芳基或5-12元杂芳基任选地独立地经一个、两个、三个、四个、五个或六个选自卤基、羟基、cn、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤烷氧基、(o)、-c(o)r13、-c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ia)化合物：
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ib)化合物：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y和含有A1、A2和A3的稠环系统以1,3-关系连接至W。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中W为C6-12芳基，或W为苯基，或W为5-12元杂芳基，或W为吡啶基，任选地其中W经一个、两个、三个或四个R4取代基取代，任选地其中W经一个R4取代基取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中-(C(R6)(R7)(含有A4、A5和A6的稠环系统))基团与Y以1,3-关系连接至Z。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中Z为C6-12芳基，或Z为苯基，或Z为5-12元杂芳基，或Z为吡啶基，任选地其中Z经一个、两个、三个或四个R5取代基取代，任选地其中Z经一个R5取
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物：
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(IIa)化合物或式(IIb)化合物：
12.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(II-1)、式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(II-2)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物：
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(III)化合物：
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物是式(IIIa)化合物或式(IIIb)化合物：
15.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物是式(III-1)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(III-2)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物：
16.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(IV)化合物：
17.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式(IVa)化合物或式(IVb)化合物：
18.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式(IV-1)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IV-2)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物：
19.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(V)化合物：
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式(Va)或式(Vb)化合物：
21.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式(V-1)、式(Va-1)或式(Vb-1)化合物：
22.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(VI)化合物：
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是式(VIa)或式(VIb)化合物：
24.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物：
25.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R1a独立地为R9。
26.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R1a为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基或所述C3-6环烷基任选地独立地经一个、两个、三个、四个、五个或六个选自卤基、羟基、CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、(O)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R12、-NR10C(O)OR12、-NR10C(O)NR10R11、-NR10S(O)2R12、-S(O)pR12和-S(O)2NR10R11的取代基取代。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R1a为氢、C1-3烷基或C3-4环烷基；其中所述C1-3烷基或所述C3-4环烷基任选地独立地经一个、两个或三个选自卤基、羟基、CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、(O)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)...
【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(ia)化合物：
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(ib)化合物：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中y和含有a1、a2和a3的稠环系统以1,3-关系连接至w。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中w为c6-12芳基，或w为苯基，或w为5-12元杂芳基，或w为吡啶基，任选地其中w经一个、两个、三个或四个r4取代基取代，任选地其中w经一个r4取代基取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中-(c(r6)(r7)(含有a4、a5和a6的稠环系统))基团与y以1,3-关系连接至z。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中z为c6-12芳基，或z为苯基，或z为5-12元杂芳基，或z为吡啶基，任选地其中z经一个、两个、三个或四个r5取代基取代，任选地其中z经一个r5取代基取代。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(ii)化合物：
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(iia)化合物或式(iib)化合物：
12.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(ii-1)、式(iia-1)、式(iib-1)、式(ii-2)、式(iia-2)或式(iib-2)化合物：
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(iii)化合物：
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物是式(iiia)化合物或式(iiib)化合物：
15.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物是式(iii-1)、式(iiia-1)、式(iiib-1)、式(iii-2)、式(iiia-2)、式(iiib-2)、式(iii-3)、式(iiia-3)或式(iiib-3)化合物：
16.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(iv)化合物：
17.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式(iva)化合物或式(ivb)化合物：
18.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式(iv-1)、式(iva-1)、式(ivb-1)、式(iv-2)、式(iva-2)或式(ivb-2)化合物：
19.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(v)化合物：
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式(va)或式(vb)化合物：
21.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式(v-1)、式(va-1)或式(vb-1)化合物：
22.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(vi)化合物：
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是式(via)或式(vib)化合物：
24.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是式(vi-1)、式(via-1)或式(vib-1)化合物：
25.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r1a独立地为r9。
26.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r1a为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基，其中所述c1-6烷基或所述c3-6环烷基任选地独立地经一个、两个、三个、四个、五个或六个选自卤基、羟基、cn、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤烷氧基、(o)、-c(o)r12、-c(o)or12、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r12、-nr10c(o)or12、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r12、-s(o)pr12和-s(o)2nr10r11的取代基取代。
27.如权利要求26所述的化合物，其中r1a为氢、c1-3烷基或c3-4环烷基；其中所述c1-3烷基或所述c3-4环烷基任选地独立地经一个、两个或三个选自卤基、羟基、cn、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤烷氧基、(o)、-c(o)r12、-c(o)or12、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r12、-nr10c(o)or12、-nr10c(o)nr10r11、-nr10s(o)2r12、-s(o)pr12和-s(o)2nr10r11的取代基取代。
28.如权利要求26所述的化合物，其中r1a为：
29.如权利要求1-9、13-15、19-20或22-23中任一项所述的化合物，其中r2b为r9、-or9、卤基、cn、no2、-c(o)r9、-c(o)or9、-c(o)nr10r11、-nr10r11、-nr10c(o)r9、-s(o)pr9或-s(o)2nr10r11。
30.如权利要求1-9、13-15、19-20或22-23中任一项所述的化合物，其中r2b为：
31.如权利要求1-9、13-15、19-20或22-23中任一项所述的化合物，其中r2b为吸电子基团，任选地其中r2b为：
32.如权利要求1-11、13-14、16-17或22-23中任一项所述的化合物，其中a3为cr3，任选地其中r3(a)独立地为r9、-or9、卤基或cn；或(b)为氢。
33.如权利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一项所述的化合物，其中a4为cr8。
34.如权利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一项所述的化合物，其中a4为n。
35.如权利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一项所述的化合物，其中a5为cr8。
36.如权利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一项所述的化合物，其中a5为n。
37.如权利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一项所述的化合物，其中a6为cr8。
38.如权利要求1-11、13-14、16-17、19-20或22-23中任一项所述的化合物，其中a6为n。
39.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中：
40.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中r8独立地为r9、-or9、卤基或cn，任选地其中r8为氢。
41.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中y为键。
42.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中y为长度为最多5个原子、最多4个原子、最多3个原子或最多2个原子的连接体。
43.如权利要求1-40或42中任一项所述的化合物，其中y是在z-y-w的方向上。
44.如权利要求1-40、42或43中任一项所述的化合物，其中y为c1-6亚烷基，其中一个或多个-ch2-任选地独立地经-o-、-c(o)-、-n(r10)-、-n(r10)c(o)-、-c(o)n(r10)-、-n(r10)c(o)n(r11)-、-s(o)p-、-n(r10)s(o)2-、-s(o)2n(r10)-或-n(r10)s(o)2n(r11)-置换。
45.如权利要求1-40或42-44中任一项所述的化合物，其中：
46.如权利要求45所述的化合物，其中y为：
47.如权...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱雪峰，任平达，柏祝，熊婉婷，徐丹，亚琥·亚瑟·刘，
申请(专利权)人：库拉肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：
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