【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物及其制备方法和用于治疗与代谢型谷氨酸受体第五亚型(mglur5)相关疾病的用途。
技术介绍
1、谷氨酸(glu)是哺乳动物中枢神经系统中最主要的兴奋性神经递质，对维持中枢神经系统的正常功能起着重要作用。在正常生理状态下，谷氨酸通过谷氨酸受体参与了兴奋性的传导并调节机体的各项生理功能；在病理状态下，谷氨酸在神经系统内的大量释放和堆积又是多种神经细胞损伤及阿尔兹海默症、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病和亨廷顿舞蹈症等神经变性疾病中枢神经元死亡的病理基础。有研究报道，中枢及外周血中谷氨酸含量升高与抑郁症密切相关。慢性应激刺激后细胞内的谷氨酸大量释放，并选择性作用于海马神经元，细胞外堆积的兴奋性氨基酸递质持续而强烈地作用于细胞膜受体，使细胞膜的通透性增高，引起细胞外ca2+的大量内流，造成细胞内ca2+浓度超载，产生神经元损伤，并最终引起一系列以神经细胞死亡为终结的神经系统类疾病。一项动物实验研究表明，谷氨酸受体拮抗剂cgp-37849可以减少大鼠强迫游泳过程中的不动时间，产生抗抑郁效果。
2、谷氨酸受体(glur)根据其配体、下游信号转导机制以及分子的同源性不同，主要分为离子型谷氨酸受体(iglurs)和代谢型谷氨酸受体(mglurs)。离子型谷氨酸受体拮抗剂通过直接阻断谷氨酸的突触后效应，在动物模型中取得了一定的治疗效果，但是其同时也阻断了正常的兴奋性传递，产生严重的副作用，如突触功能减退、眩晕、疲劳等，因此限制了这类化合
3、针对mglur5靶点药物的设计，早期的研究主要集中在设计内源性配体小分子竞争性拮抗剂，但是由于mglurs结合位点的高度保守性，因此很难获得对受体亚型有很好选择性的化合物。另外，很多内源性的配体往往是谷氨酸衍生物，缺乏合适的药代动力学性质和cns的渗透性，使得这些化合物很难用于临床研究。近年来，mglur5的负变构调节剂(negative allosteric modulators)引起人们的广泛关注。化合物不是结合到内源性配体位点，而是作用于gpcr跨膜区域的变构位点，因此不直接拮抗受体功能，而是间接地增强或减弱谷氨酸诱导的活性，进而克服了mglurs内源性位点竞争性拮抗剂选择性和渗透性差的缺陷。因此，mglur5的负性变构调节位点被认为是一个非常理想的药物靶标，在此基础上设计新颖的mglur5负性变构调节剂，用于中枢神经系统和精神系统类相关疾病的治疗，具有非常重要的意义和很好的应用前景。
4、综上所述，本领域迫切需要开发新型的mglur5负性变构调节剂。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物及其制备方法和用途。本专利技术4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物制备方法简单，且对代谢型谷氨酸受体第五亚型(mglur5)具有靶向活性，具有潜在治疗该靶点相关疾病的功效。
2、为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、一方面，本专利技术提供了一种4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物，其结构通式如下式i所示：
4、
5、其中，选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5～6元杂芳基；r选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的六元杂芳基。
6、其中取代基为1、2、3或4个选自如下的取代基：卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、氰基、硝基。所述杂芳基独立地含有1～4个选自氮、氧或硫中的杂原子。所述卤素为f、cl、br或i。所述5～6元杂芳基为吡唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基中的任意一种。
7、本专利技术中，作为优选技术方案，在式i中，选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基；r选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基。其中取代基为1、2、3或4个选自如下的取代基：卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、氰基、硝基；所述卤素为f、cl、br或i。
8、本专利技术中，作为另一优选技术方案，在式i中，选自苯基、2-甲基噻唑-4-基、或吡啶-2-基；r选自取代或未取代的苯基、吡啶-3-基；其中取代基为1、2、3或4个选自下组的取代基：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；所述卤素为f、cl、br或i。
9、作为本专利技术进一步优选的技术方案，所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物为具有通式i的如下表1所示化合物中的任意一种。
10、表1
11、
12、
13、
14、
15、表1中代表苯基、代表4-氟苯基、代表4-氯苯基、代表4-溴苯基、代表4-碘苯基、代表4-甲基苯基、代表4-甲氧基苯基、代表4-环丙基苯基、代表4-氰基苯基、代表4-硝基苯基、代表吡啶-2-基、代表吡啶-3-基、代表2-甲基噻唑-4-基、代表2-甲基噁唑-4-基、代表2-甲基-1h-咪唑-4-基。
16、本专利技术中作为特别优选的技术方案，所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物选自如下表2化合物中的任意一种或至少两种的组合：
17、表2
18、
19、
20、
21、本专利技术所述烷基是指直链或支链形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基等基团。卤代烷基是指烷基被一个或多个卤原子取代的基团。烷氧基是指烷基末端连有氧原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、特丁氧基等。卤代烷氧基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物，其特征在于其结构通式如下式I所示：
2.根据权利要求1所述的4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物，其特征在于所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物选自以下化合物中的任意一种：
4.权利要求1所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下所示：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
6.权利要求1所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物、或其互变异构体、对映体、非对映体或其药学上可接受的盐在制备mGluR5负性变构调节剂中的应用。
7.权利要求1所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物、或其互变异构体、对映体、非对映体或其药学上可接受的盐在制备与代谢型谷氨酸受体第五亚型mGluR5相关疾病治疗药物中的应用。
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1.一种4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物，其特征在于其结构通式如下式i所示：
2.根据权利要求1所述的4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物，其特征在于所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物选自以下化合物中的任意一种：
4.权利要求1所述4-芳香炔基取代的噻吩并[2,3-c]吡啶酰胺类化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下所示：...
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