【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种美阿沙坦钾光降解杂质及其制备方法。
技术介绍
1、美阿沙坦钾片是由日本武田药品工业株式会社开发的血管紧张素ii受体拮抗剂(arbs)，是阿齐沙坦的酯类前药，主要用于治疗成人高血压。2021年1月，美阿沙坦钾片获得nmpa批准上市。其活性成分的结构式如下式所示：
2、
3、杂质作为原料药和制剂的一项重要研究内容，关系到药品的质量控制以及安全性。原料药和制剂在存储期间发生降解，是产生杂质的主要途径之一。研究储存期间原料药和制剂的降解，可通过在稳定性试验中，设置酸、碱、高温、氧化、光照等因素的强力试验，从而确定降解杂质及其降解途径。然而，不同物质其降解条件不同，无法预测何种条件下能够产生降解杂质，并且，如何获得高纯度杂质也没有可参考的方法。
4、美阿沙坦钾片作为前体药物，在贮存期间主要降解为阿齐沙坦。当前，专门针对美阿沙坦钾原料药和制剂的光降解研究比较少见，充分研究美阿沙坦钾原料和制剂的光降解杂质具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种美阿沙坦钾光降解杂质，该化合物结构式如式ι所示。
2、
3、在光照条件下，美阿沙坦钾与空气中的水分发生水解为阿齐沙坦酯，在光照和空气水分的继续作用下，酯基基团发生分解，最终稳定为式ⅰ化合物，反应式如下所示。本专利技术还提供了式ι杂质的制备方法，美阿沙坦钾样品经光照破坏再经有机溶剂富集、柱层析分离、重结晶纯化步骤，即得式ι美阿沙坦钾光降解杂质
4、
5、值得注意的是，式ⅰ化合物在美阿沙坦钾原料药和制剂的光稳定性试验有关物质检查中实际检出，且为主要降解杂质之一，具有研究的必要性。其中美阿沙坦钾原料药中光降解杂质有关物质为0.23％，美阿沙坦钾制剂光破坏试验中光降解杂质有关物质为0.25％。
6、本专利技术提供的式ι美阿沙坦钾光降解杂质的制备方法包括如下步骤：
7、(1)将美阿沙坦钾粉末在与空气接触条件下进行光照破坏；
8、(2)向步骤(1)所得光照破坏品中加入有机溶剂，搅拌、过滤，收集滤清液，浓缩后得光降解杂质富集品；
9、(3)柱层析分离纯化步骤(2)所得光降解杂质富集品，收集含目标产物的洗脱流出液；
10、(4)浓缩步骤(3)所得洗脱流出液，加入有机溶剂，升温搅拌至溶解澄清，然后降温析晶，过滤、干燥，即得式ι所示的美阿沙坦钾光降解杂质化合物。
11、优选地，步骤(1)所述的美阿沙坦钾粉末是指经研磨后制得的美阿沙坦钾粉末。
12、优选地，步骤(1)所述的与空气接触条件下是指美阿沙坦钾粉末与空气接触。
13、优选地，步骤(1)所述的光照破坏是指将粉末均匀平铺于培养皿，然后放置于紫外光照箱中进行光照。
14、优选地，步骤(1)光照强度为3000～6000lx，光照时长为16～60h；更为优选地，所述光照时长为40～60h。
15、优选地，步骤(2)所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种；更为优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃/丙酮中的至少一种。
16、优选地，步骤(3)所述的柱层析填料为200～300目或300～400目硅胶。
17、优选地，步骤(3)所述的柱层析洗脱液为二氯甲烷和无水甲醇，体积比为20：1～8：1；更为优选地，体积比为20：1～15：1。
18、优选地，步骤(4)所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮中的至少一种。
19、优选地，步骤(4)升温温度为30～60℃，降温析晶温度为0～20℃。
20、在一个优选的实施方案中，一种美阿沙坦钾光降解杂质的制备方法，包括如下步骤：
21、(1)将研磨后的美阿沙坦钾原料药均匀平铺于培养皿，放置在紫外光照箱中，在与空气接触条件下进行破坏，光照强度为3000～6000lx，光照时长为40～60h，得美阿沙坦钾光照破坏品。
22、(2)向步骤(1)所得光照破坏品中加入丙酮，搅拌、过滤，收集滤清液，浓缩后得光降解杂质富集品；
23、(3)使用200～300目硅胶作为填料，使用体积比20：1的二氯甲烷和无水甲醇作为洗脱液，柱层析分离纯化步骤(2)所得光降解杂质富集品，收集含目标产物的洗脱流出液；
24、(4)浓缩步骤(3)所得洗脱流出液，加入有机溶剂，升温至40～50℃搅拌至溶解澄清，然后降温至10～15℃析晶，过滤、干燥，即得式ι美阿沙坦钾光降解杂质化合物。
25、本专利技术还提供了所述美阿沙坦钾光降解杂质作为美阿沙坦钾原料药和制剂的杂质对照品的应用。
26、本专利技术的另一方面在于提供美阿沙坦钾光降解杂质的检测方法，采用高效液相色谱法，检测方法如下：
27、1.色谱条件：
28、色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(xb-c18,4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)；
29、流动相a：0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml溶解，用磷酸调节ph值至3.0)-乙腈(95∶5)；
30、流动相b：0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml溶解，用磷酸调节ph值至3.0)-乙腈(30∶70)；
31、检测波长：240nm；
32、流速：1.0ml/min；
33、进样体积：10μl；
34、进样盘温度：5℃；
35、柱温：25℃。
36、梯度程序：
37、 时间(分钟) 流动相a(％) 流动相b(％) 0 70 30 3 70 30 43 35 65 48 35 65 58 10 90 75 10 90 本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种美阿沙坦钾光降解杂质，其特征在于，其结构式如式Ι所示，
2.权利要求1所述的美阿沙坦钾光降解杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的美阿沙坦钾粉末是指经研磨后制得的美阿沙坦钾粉末，所述的与空气接触条件下是指培养皿中美阿沙坦钾粉末与空气接触，所述的光照破坏是指将该粉末均匀平铺于培养皿，然后放置于紫外光照箱中进行光照。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)光照强度为3000～6000Lx，光照时长为16～60h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种；
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的柱层析填料为200～300目或300～400目硅胶。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的柱层析洗脱液为二氯甲烷和无水甲醇，体积比为20：1～8：1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特
9.根据权利要求1所述的美阿沙坦钾光降解杂质作为美阿沙坦钾原料药和制剂的杂质对照品的应用。
10.美阿沙坦钾光降解杂质的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法：
...【技术特征摘要】
1.一种美阿沙坦钾光降解杂质，其特征在于，其结构式如式ι所示，
2.权利要求1所述的美阿沙坦钾光降解杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的美阿沙坦钾粉末是指经研磨后制得的美阿沙坦钾粉末，所述的与空气接触条件下是指培养皿中美阿沙坦钾粉末与空气接触，所述的光照破坏是指将该粉末均匀平铺于培养皿，然后放置于紫外光照箱中进行光照。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)光照强度为3000～6000lx，光照时长为16～60h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的有机溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：许鑫，吕佳，卢玉涵，马志鹏，齐书耀，赵实震，
申请(专利权)人：山东创新药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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