【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种制备奥卡西平关键中间体及其制备方法。
技术介绍
1、国家抗癫痫新药—奥卡西平是卡马西平的升级换代产品，具有良好的抗癫痫、抗三叉神经痛和情感性精神病作用，疗效确切，副作用小，目前最主要是作为一线抗癫痫药使用。
2、现有技术如期刊文献tetrahedron letters(2004),45(27),5275-5278公开了奥卡西平及其中间体(2-(乙酰苯基氨基)苯乙酸)的合成工艺路线，但在制备此中间体(本专利技术式8-1化合物)时收率较低，使用到正丁基锂试剂，需要低温(-10℃)及控制水份，条件比较苛刻，且试剂成本较贵，同时在制备过程中使用光气作为酰化试剂，在工业化上存在较大风险，较难实现工业化生产。再由该中间体继续制备本专利技术中式10化合物时，无法得到对应产物。导致无法实现产业化制备本专利技术中式10化合物和后续产物奥卡西平。
3、另外，诺华公司于2001年2月申请的国际专利申请(wo2001056992)中又公开了一条合成路线：
4、
5、具体为：利用n-苯基吲哚酮为起始物料，合成关键中间体10-甲氧基亚胺芪，经过六步反应制备得到奥卡西平，该路线反应步骤较长，反应过程伴随着诸多副产物的产生，成品还需要进行精制，损失收率。其中用到正丁基锂试剂，需要低温及控制水份，条件比较苛刻，且试剂成本较贵。鉴于现有技术中所存在的不足，有必要开发制备更加具备技术优势，适于工业化规模的路线。
技术实现思路
1、本
2、为了实现本专利技术的技术目的，本专利技术的技术方案是：
3、本专利技术首先提供了一种式a化合物，结构式为：
4、
5、其中，r3为or1或r2,r1为c2-c6烷基或取代烷基或na,k,li；r2为cl或-ocor5，r5为c1-c6烷基或取代烷基，芳基，取代芳基，苯基，苄基或取代苄基；r4为c1-c6烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，苄基，取代苄基。
6、其中，较优选地，r3为or1,r1为c2-c6烷基或取代烷基，r4为c1-c6烷基或取代烷基。
7、其中，较优选地，r3为r2,r2为cl或-ocor5，r5为c1-c6烷基或取代烷基，芳基，取代芳基，苯基，苄基或取代苄基，r4为c1-c6烷基或取代烷基。
8、比较优选地，本专利技术提供了一种式7化合物，结构式为：
9、
10、其中，r4为c1-c6烷基或取代烷基，芳基，取代芳基，r1为c2-c6烷基或取代烷基。
11、较优选地，提供了一种式9化合物，结构式为：
12、
13、其中，r2为cl，r4为c1-c6烷基或取代烷基，芳基，取代芳基。
14、本专利技术另一方面提供了式a化合物的制备方法，具体为由式4化合物在开环试剂、选择性地在酯化试剂、保护试剂、水解试剂，氯化试剂的作用下制备得到式a化合物：
15、
16、其中，r4为c1-c6烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，苄基，取代苄基；r3可以为or1或r2；r1为氢，c1-c6烷基或取代烷基，na,k,li等；r2为cl或-ocor5，r5可以为c1-c6烷基或取代烷基，芳基，取代芳基，苯基，苄基或取代苄基，取代苄基等。
17、本专利技术上述取代烷基为非氢取代烷基、异丙基取代烷基、叔丁基取代烷基、卤取代烷基或硫取代烷基。
18、比较优选地，本专利技术提供了式8化合物的制备方法，具体为由式4化合物在开环试剂、选择性地在酯化试剂、保护试剂、水解试剂的作用下制备得到式8化合物：
19、
20、其中，r4可以为c1-c6烷基或取代烷基，芳基，取代芳基，r1为氢，c1-c6烷基或取代烷基，na,k,li等。
21、比较优选地为，式4化合物依次在氢氧化纳、硫酸二乙酯、乙酰氯/路易斯酸、氢氧化钠的作用下制备得到式8-1化合物：
22、
23、具体地，制备下述式8化合物时，
24、
25、其中，r4为c1-c6烷基或取代烷基，芳基，取代芳基，r1为氢。
26、所述开环试剂为碱。所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾，所述有机碱为三乙胺。
27、最优选地为氢氧化钠。
28、所述碱与式4化合物的摩尔比用量为(1～2)：1，优选(1.03～1.1)：1。
29、上述酯化试剂为so2(or6)2，r6为c1-c6烷基或取代烷基；或xr7，x为i、br或cl，r7为c1-c6烷基或取代烷基；或co(or8)2，r8为c1-c6烷基或取代烷基，优选为硫酸二乙酯，硫酸二甲酯，最优选地为硫酸二乙酯。
30、所述酯化试剂与式4化合物的摩尔比用量为(1.2～3)：1，优选(1.2～2.0)：1。
31、上述保护试剂为酰氯试剂或酰氯试剂/路易斯酸。
32、其中，酰氯试剂可以为甲氧基甲酰氯、乙酰氯、c2-c6烷基或取代烷基甲酰氯、苯甲酰氯、三氟乙酰基、取代苯甲酰氯(如对氯苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯等)、甲烷磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、取代苯磺酰氯(如对硝基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯等)，优选为乙酰氯；所述路易斯酸为氯化锌、溴化锌、三氯化铁、三氯化铝、乙基氯化铝、乙基氯化镁、碘化亚铜、氯化镍、五氧化二磷、二氧化钛或钛酸四异丙酯，优选为氯化锌。
33、所述路易斯酸试剂与式4化合物的摩尔比用量为(0.2～1)：1，优选为(0.3～0.5)：1。
34、上述水解试剂为碱。所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾，所述有机碱为三乙胺。
35、最优选地为氢氧化钠。
36、所述水解试剂与式4化合物的摩尔比用量为(1～2)：1，优选为(1.03～1.1)：1。
37、上述反应在溶剂存在地条件下进行。
38、所述溶剂为四氢呋喃、乙醇、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺(dmf)、丙酮、二氯甲烷、甲苯、氯苯、ea、乙腈、正庚烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或水的单一溶剂或混合溶剂，
39、最优选地为四氢呋喃，二甲基甲酰胺(dmf)、甲醇或水。
40、所述溶剂的体积用量比为(2～5)：1，优选(2～3)：1。
41、本专利技术进一步提供给了奥卡西平中间体式10化合物的制备方法，由式a化合物先经氯化试剂作用后，再在傅克反应试剂的作用下制备式10化合物：
42、
43、其中，r3’为or1’或r2,r1’为氢，r2为cl或-ocor5，r5为c1-c6烷基或取代烷基，芳基，取代芳基，苯基，苄基或取代苄基；r4可以为c1-c6烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，苄基，取代苄基。
44、较优选地，由式a化合物先经氯化试剂作用后，再在傅克反本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式A化合物，其特征在于，结构式为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
4.一种式A化合物的制备方法，其特征在于，由式4化合物在开环试剂、选择性地在酯化试剂、保护试剂、水解试剂、氯化试剂的作用下制备得到式A化合物，
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式4化合物在开环试剂、选择性地在酯化试剂、保护试剂作用下制备得到式7化合物，
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式4化合物在开环试剂、选择性地在酯化试剂、保护试剂、水解试剂作用下制备得到式8-1化合物，
7.根据权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述开环试剂为碱。
8.根据权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述酯化试剂为SO2(OR6)2，R6为C1-C6烷基或取代烷基；或XR7，X为I、Br或Cl，R7为C1-C6烷基或取代烷基；或CO(OR8)2，R8为C1-C6烷基或取代烷基。
9.根据权利要求4-6任一
10.根据权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述水解试剂为碱。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述酰氯试剂为甲氧基甲酰氯、乙酰氯、C2-C6烷基或取代烷基甲酰氯、苯甲酰氯、三氟乙酰基、取代苯甲酰氯、甲烷磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、取代苯磺酰氯，所述路易斯酸为氯化锌、溴化锌、三氯化铁、三氯化铝、乙基氯化铝、乙基氯化镁、碘化亚铜、氯化镍、五氧化二磷、二氧化钛或钛酸四异丙酯。
12.根据权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂为四氢呋喃、乙醇、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、甲苯、氯苯、EA、乙腈、正庚烷、乙二醇、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或水的单一溶剂或混合溶剂。
13.一种式10化合物的制备方法，其特征在于，由式A化合物经关环的过程制备式10化合物，
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，由式8-1化合物经关环的过程制备式10-1化合物，
15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，由式9-1化合物经关环的过程制备式10-1化合物，
16.一种奥卡西平的制备方法，其特征在于，由式A化合物经关环的过程后，经脱保护、酰脲化反应制备奥卡西平，
17.根据权利要求13-16任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述关环的过程包括经氯化试剂酰化后，经傅克反应关环。
18.一种奥卡西平的制备方法，其特征在于，由式4化合物依次在开环试剂、酯化试剂、保护试剂、水解试剂，先氯化试剂再傅克反应试剂关环，脱保护试剂，酰脲化试剂作用下制备奥卡西平，
...【技术特征摘要】
1.一种式a化合物，其特征在于，结构式为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
4.一种式a化合物的制备方法，其特征在于，由式4化合物在开环试剂、选择性地在酯化试剂、保护试剂、水解试剂、氯化试剂的作用下制备得到式a化合物，
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式4化合物在开环试剂、选择性地在酯化试剂、保护试剂作用下制备得到式7化合物，
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式4化合物在开环试剂、选择性地在酯化试剂、保护试剂、水解试剂作用下制备得到式8-1化合物，
7.根据权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述开环试剂为碱。
8.根据权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述酯化试剂为so2(or6)2，r6为c1-c6烷基或取代烷基；或xr7，x为i、br或cl，r7为c1-c6烷基或取代烷基；或co(or8)2，r8为c1-c6烷基或取代烷基。
9.根据权利要求4-6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述保护试剂为酰氯试剂或酰氯试剂/路易斯酸。
10.根据权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述水解试剂为碱。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述酰氯试剂为甲氧基甲酰氯、乙酰氯、c2-c6烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵建宏，李永刚，许营洲，郑铖浩，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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