【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术属于抗肿瘤药物，特别是涉及靶向降解prmt5的protacs化合物及其应用。
技术介绍
0、专利技术背景
1、蛋白质精氨酸甲基转移酶(prmt5)是负责表观调控和转录后修饰的蛋白质精氨酸甲基转移酶家族的成员，通过催化s-腺苷甲硫氨酸(sam)的甲基基团转移到底物精氨酸的胍基氮原子上，实现底物蛋白上精氨酸的对称双甲基化研究表明，prmt5作为一种表观遗传调控子，能够负责h4r3，h3r8，h3r2等组蛋白的甲基化修饰，从而调控基因表达。prmt5还能够行使转录后修饰功能，通过催化非组蛋白发生甲基化以调控mrna剪接、dna复制与损伤修复以及细胞周期等多种生物学进程。
2、prmt5在多种肿瘤中显著高表达：在乳腺癌细胞中，prmt5的表达量明显高于正常乳腺细胞，prmt5通过调控akt1、klf5和klf4等蛋白质的甲基化促进乳腺癌的发生发展；在肺癌细胞中，prmt5也是显著高表达的；急性髓系白血病细胞的生存与prmt5的催化活性相关；prmt5在前列腺癌细胞中的表达量显著高于良性前列腺增生组织，通过和sp1发生相互作用和brg1形成复合物进而调控ar的表达，从而对前列腺癌细胞的生长产生影响(oncogene.2017mar 2；36(9):1223-1231.)。综上，prmt5与多种癌症的发生发展密切相关，因此，prmt5作为新兴的肿瘤治疗靶点备受关注。
3、蛋白质靶向嵌合体(protac)技术是一种诱导蛋白质降解的新型手段。protac分子通常由靶蛋白配体，e3连接酶配
技术实现思路
1、本专利技术提供一类靶向降解prmt5的protacs化合物，所述化合物能够有效诱导prmt5降解，并显著抑制肿瘤细胞的增殖。本专利技术以crbn为e3连接酶，设计合成了一系列靶向prmt5的protac降解化合物。该类降解剂相较于近期报道的ms4322(需要6-8天才能发挥最大的降解效果，j med chem.2020sep 10；63(17):9977-9989.)，在两天就能实现prmt5的快速降解，并且在三阴性乳腺癌细胞中表现出显著的抗增殖活性，能够有效诱导细胞周期停滞以及细胞凋亡的发生。机制研究表明，该类降解剂能够通过降解prmt5蛋白调控对乳腺癌治疗同样十分重要的“难靶向”的转录因子klf5的表达。此外，在tnbc患者来源的类器官中，也能有效实现抗增殖活性。在小鼠体内实现了一定的抗肿瘤活性，并且表现出良好的耐受性。综上，本专利技术提供了一类能够有效降解prmt5的protacs分子实体并有望制备一种靶向prmt5相关恶性肿瘤的药物。
2、本专利技术提出了一类靶向降解prmt5的protacs类化合物，其为式(i)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
3、
4、其中，x表示结合到prmt5蛋白的配体，z表示e3泛素连接酶的配体，y表示连接x和z的连接基团。
5、根据本专利技术的实施例，上述化合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
6、本专利技术所述式(i)中，根据本专利技术的实施例，代表性的x包括如式(ⅱ)、式(ⅲ)所述结构：
7、
8、
9、本专利技术所述式(i)中，z选自如下式(ⅳ)～式(ⅵ)所述结构：
10、
11、其中：
12、a选自ch2、c(o)、so、so2中的任意一个；
13、r选自f或h中的任意一个；
14、m选自中的任意一个；
15、p选自以下基团中的任意一个：h，f或cf3；
16、q选自以下基团中的任意一个：-nh-或-ch2-。
17、本专利技术所述结构式(ⅳ)～(ⅵ)中，根据本专利技术的实施例，代表性的z包括：
18、
19、本专利技术所述式(ⅰ)中，y选自如下所述结构：
20、
21、其中：
22、m为0-12之间的整数；优选地，为0，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
23、n为1-10之间的整数；优选地，为1，2，3，4，5；
24、q为0-8之间的整数；优选地，为0，2；
25、t为0-8之间的整数；优选地，为5。
26、本专利技术提供符合上述式(ⅰ)-(ⅵ)所示的靶向降解prmt5的protacs化合物，包括但不限于下列化合物：
27、n-((s)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
28、n-((s)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
29、n-((s)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
30、n-((s)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
31、n-((s)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.靶向降解PRMT5的PROTACs化合物，其特征在于，所述化合物包含如式(Ⅰ)所示化合物、如式(Ⅰ)所示化合物的相关类似物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药：
2.根据权利要求1所述的靶向降解PRMT5的PROTACs化合物，其特征在于，所述E3泛素连接酶的配体Z选自如下化合物中的一种：
3.根据权利要求1所述的靶向降解PRMT5的PROTACs化合物，其特征在于，包括：
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的靶向降解PRMT5的PROTACs化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
6.根据权利要求1-3任一所述的PROTACs化合物或权利要求4-5任一所述的药物组合物在制备降解或抑制PRMT5药物中的应用。
7.根据权利要求1-3任一所述的PROTACs化合物或权利要求4-5任一所述的药物组合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于
...【技术特征摘要】
1.靶向降解prmt5的protacs化合物，其特征在于，所述化合物包含如式(ⅰ)所示化合物、如式(ⅰ)所示化合物的相关类似物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药：
2.根据权利要求1所述的靶向降解prmt5的protacs化合物，其特征在于，所述e3泛素连接酶的配体z选自如下化合物中的一种：
3.根据权利要求1所述的靶向降解prmt5的protacs化合物，其特征在于，包括：
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的靶向降解prmt5的protacs化合物。
5.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈益华，陈策实，李宇展，郭亚迅，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：
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