【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物中间体氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法，属于药物和化学。
技术介绍
1、氮杂螺[4.5]癸烷衍生物是一类重要的含氮杂螺环化合物，具有广泛的医药用途和其他用途，2-甲酰基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯就是其中一种，结构如下：
2、
3、式3化合物在多种药物例如gpr120激动剂、cd70抑制剂、ret抑制剂、cdk7降解剂等常用作重要的杂螺环母核片段，现有技术已有多篇报道表明由该化合物衍生合成的一系列新化合物具有治疗潜力，其合成受到广泛关注。
4、wo2014059232中公开通过戴斯-马丁氧化剂氧化化合物105-2得到化合物105-3(即化合物3)，反应式如下：
5、
6、该专利方法中使用的戴斯-马丁氧化剂的成本太高，且处理过程复杂、氧化剂消耗大，不适合工业化放大生产。
7、而现有技术中无其他制备2-甲酰基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的报道，因此目前急需一种经济快捷、操作简便、后处理简单、收率高、纯度高的式3化合物的合成方法。
8、本专利技术提供一种药物中间体氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法，避免了使用氧化剂，且具有经济快捷、操作简便、后处理简单、高转化率、原子利用率高的优点，适合工业化生产，因此具有较好的市场价值和深远的实用意义。
技术实现思路
1、针对以上技术背景，本专利技术提供一种药物中间体氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法，本专利技术
2、本专利技术第一方面提供一种药物中间体氮杂螺[4.5]癸烷衍生物式3的制备方法，反应如下：
3、
4、包括如下步骤：
5、步骤2：式2化合物在三氯乙酸和卤代烷烃类溶剂的作用下得到式3化合物；
6、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤2中式2化合物先溶于卤代烷烃类溶剂后，再在-5～5℃下加入三氯乙酸，反应得到式3化合物；
7、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤2中式2化合物和三氯乙酸的摩尔比为1：(1.5～6)，优选1：(2～5)；
8、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤2中的卤代烷烃类溶剂为氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种；
9、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤2的反应温度为-5～40℃，优选-5～35℃；
10、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤2的反应时间为1～8h，优选1～6h；
11、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤2中反应溶剂的体积用量ml为式2化合物质量用量g的2～15倍，优选2～10倍；
12、作为本专利技术的进一步改进，在某些实施例中，步骤2反应完全后，将反应液倒入冰水淬灭，加入有机溶剂，萃取、洗涤、分液、干燥、浓缩得到式3化合物的粗品；
13、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，上述有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种；
14、作为本专利技术的进一步改进，在某些实施例中，上述粗品可选的进一步通过柱层析得到式3化合物的纯品,柱层析洗脱液例如：石油醚/乙酸乙酯＝5：1。
15、作为本专利技术的进一步改进，步骤2使用三氯乙酸相对于现有技术反应使用三氟乙酸、盐酸的方法更加温和，产物收率特别高。
16、作为本专利技术的进一步改进，本专利技术人发现步骤2使用三氟乙酸或盐酸时，得到很少的目标产物，基本得到的都是先脱boc的产物，因此，本专利技术的方法具有高选择性、高转化率、操作简便、反应温和、耗时短、重现性好、原子利用率高的优点，适合工业化生产。
17、本专利技术第二方面提供一种氮杂螺[4.5]癸烷衍生物式3的制备方法，反应如下：
18、
19、包括如下步骤：
20、步骤1：式1化合物在碱存在下和磷试剂反应得到式2化合物；
21、步骤2：式2化合物在三氯乙酸和卤代烷烃类溶剂的作用下得到式3化合物；
22、作为本专利技术的进一步改进，包括但不限于，所述步骤1中碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、双三甲基硅基胺基锂(lihmds)、双三甲基硅基胺基钠(nahmds)、二异丙基氨基锂(lda)或正丁基锂中的一种或多种，优选二异丙基氨基锂(lda)、双三甲基硅基胺基锂(lihmds)、双三甲基硅基胺基钠(nahmds)、正丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种或多种；
23、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤1中式1化合物、碱和磷试剂的摩尔比为1：(1.2～6)：(1.1～3)，优选1：(1.5～5)：(1.1～2.5)；
24、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤1在反应溶剂中进行，反应溶剂为四氢呋喃、石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、dmso、乙醚、dme中的一种或多种，优选四氢呋喃、乙醚、dme、甲苯中的一种或多种；
25、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤1的反应温度为-5～70℃，优选-5～60℃；
26、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤1的反应时间为1～8h，优选1～6h；
27、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤1中反应溶剂的体积用量ml为式1化合物质量用量g的5～40倍，优选5～30倍；
28、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤1先将化合物1溶于反应溶剂中，冰浴下加入碱，在0℃～30℃反应1～3h，再加入磷试剂在30～60℃反应1～4小时；
29、作为本专利技术的进一步改进，包括但不限于，所述步骤1中磷试剂选自甲氧基甲基三苯基溴化磷或甲氧基甲基三苯基氯化磷中的一种；
30、作为本专利技术的进一步改进，在某些实施例中，步骤1反应完全后，将反应液倒入冰水淬灭，加入有机溶剂，萃取、洗涤、分液、干燥、浓缩得到式2化合物的粗品；
31、作为本专利技术的进一步改进，包括但是不限于，上述有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种；
32、作为本专利技术的进一步改进，在某些实施例中，上述式2化合物的粗品可选的进一步通过柱层析得到式2化合物的纯品。
33、本专利技术优选技术方案，步骤2全部可引用本专利技术说明书第一方面提供一种药物中间体氮杂螺[4.5]癸烷衍生物式3的制备方法步骤2的全部技术方案。
34、本专利技术有益的技术效果：
35、1.本专利技术人发现步骤2使用三氟乙酸和盐酸存在技术问题，会直接先脱boc，目标产物产物基本没有，导致反应失败；本专利技术人经过创造性劳动使用三氯乙酸出乎意料地解决了现有技术存在的技术缺陷，并缩短反应时间，提高转化率。
36、2.本专利技术提供一种新的2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氮杂螺[4.5]癸烷衍生物式3的制备方法，反应如下：
2.一种氮杂螺[4.5]癸烷衍生物式3的制备方法，反应如下：
3.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于，所述步骤2中式2化合物先溶于卤代烷烃类溶剂后，再在-5～5℃下加入三氯乙酸，反应得到式3化合物。
4.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于，所述步骤2中式2化合物和三氯乙酸的摩尔比为1：(1.5～6)，优选1：(2～5)。
5.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的卤代烷烃类溶剂为氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法其满足以下条件中的一种或多种：
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2反应完全后，将反应液倒入冰水淬灭，加入有机溶剂，萃取、洗涤、分液、干燥、浓缩得到式3化合物的粗品；式3化合物的粗品可选的进一步通过柱层析得到式3化合物的纯品。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中碱选自氢化钠、
9.根据权利要求2或8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法其满足以下条件中的一种或多种：
10.根据权利要求2或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应完全后，将反应液倒入冰水淬灭，加入有机溶剂，萃取、洗涤、分液、干燥、浓缩得到式2化合物的粗品；式2化合物的粗品可选的进一步通过柱层析得到式2化合物的纯品。
...【技术特征摘要】
1.一种氮杂螺[4.5]癸烷衍生物式3的制备方法，反应如下：
2.一种氮杂螺[4.5]癸烷衍生物式3的制备方法，反应如下：
3.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于，所述步骤2中式2化合物先溶于卤代烷烃类溶剂后，再在-5～5℃下加入三氯乙酸，反应得到式3化合物。
4.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于，所述步骤2中式2化合物和三氯乙酸的摩尔比为1：(1.5～6)，优选1：(2～5)。
5.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的卤代烷烃类溶剂为氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法其满足以下条件中的一种或多种：
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2反应完全后，将反应液倒入冰水淬灭，加入有机溶剂，...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭敬，张鹏，郝明锋，王锋，高强，郑保富，
申请(专利权)人：上海皓鸿生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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