【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂及其应用。
技术介绍
1、细胞死亡的研究是生物医药领域的研究热点。根据国际细胞死亡命名委员会关于细胞死亡的分类，细胞死亡可以分为细胞意外性死亡(accidental cell death,acd)与细胞程序性死亡(programmed cell death,pcd)。细胞意外性死亡由非可控的意外损伤引起，而细胞程序性死亡则定义为基因、蛋白和代谢物等共同精细调控的细胞死亡过程。细胞程序性死亡因其抗癌方面的潜在作用和发育过程中的生理功能被广泛研究。目前，根据其发生发展机理的不同，研究人员定义了多种细胞程序性细胞死亡方式，如凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、碱死亡、netosis、entosis、铁死亡、铜死亡和双硫死亡等。2022年3月，研究者提出了一种全新的细胞死亡形式，并将其命名为铜死亡(cuproptosis)。
2、铜死亡是一种依赖于铜离子的新型细胞程序性死亡形式，不能被其它已知的细胞程序性死亡的抑制剂压制，同时还受线粒体呼吸调控。铜离子是生物体必不可少的辅助因子，对维持某些蛋白酶的功能有重要作用。铜离子通常在细胞内维持较低的水平。研究者发现，铜离子载体(copper ionophore)联合铜离子过载(即提高细胞外铜离子浓度)，能显著引起细胞毒性并最终导致细胞铜死亡。
3、铜离子载体(如elesclomol)可将过量铜离子运入细胞内并将其在胞浆内释放，进而造成细胞内铜离子含量过载，而过载的铜离子与线粒体三羧酸循环(tricarboxylic
4、近年来，铜死亡已成为细胞死亡领域日益关注的研究热点，因其为细胞死亡的调控提供了新的见解和方式，并为多种疾病的治疗提供新的方向和机会。
5、铁死亡(ferroptosis)是一种2012年命名的细胞程序性死亡方式，其特征是有毒脂质过氧化物(lipid peroxidation)的积累和线粒体形态的改变等。铁死亡与细胞凋亡不同，铁死亡不涉及半胱天冬酶的激活。铁死亡与多种疾病有关，包括神经退行性疾病、器官和组织缺血再灌注损伤、癌症和酒精肝等。细胞铁死亡受到多种信号通路的复杂调控，部分类型癌细胞对铁死亡展现不同程度的耐受。研究人员正积极致力于更好地了解铁死亡的潜在发生和抑制机制，并为涉及此类细胞死亡的疾病开发新疗法。
6、目前，铁死亡和铜死亡的关系并不清晰。铁死亡细胞能否改变细胞命运并转向铜死亡并无相关报导。铁死亡作为一种有潜力的新一代癌症治疗方式，在其被抑制情况下(包括对铁死亡不敏感的细胞，如人乳腺癌细胞mcf-7)，在何种条件下能否转向铜死亡也是未知。任何一种化合物的癌症治疗方式都可能存在不敏感的细胞，联合应用两种不同的细胞程序性死亡诱导方式相信可以为癌症治疗提供更好的选择。此外，铜死亡目前的诱导方式只有通过使用铜离子载体(正常生理条件下并不存在)联合细胞外添加额外的铜离子，这种铜死亡的诱导方式极大限制了铜死亡的基础和应用研究。一种新的不依赖铜离子载体及细胞外环境铜离子过载的铜死亡诱导方式将会对铜死亡的基础和应用研究产生重大影响。此外，铜死亡目前的诱导方式有限，开发新的诱导铜死亡的药剂，对深入了解铜死亡发生机制以及设计基于铜死亡的疾病治疗策略具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂。
2、本专利技术的另一目的在于，提供上述不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂的应用。
3、本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
4、一种不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂，包括铁死亡诱导剂、铁死亡抑制剂、和谷胱甘肽抑制剂。
5、一种对铁死亡不敏感细胞的铜死亡诱导剂，包括谷胱甘肽抑制剂和铁死亡诱导剂。
6、所述的铁死亡诱导剂包括rsl3、ml210或cmh(cumene hydroperoxide)中的至少一种。
7、所述的铁死亡抑制剂包括fer-1(ferrostatin-1)、dfo(deferoxaminemesylate)、nsc668394、9-phenanthrol中的至少一种。
8、所述的谷胱甘肽抑制剂包括bso(丁硫氨酸-亚砜亚胺，一种γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的抑制剂，可降低细胞内谷胱甘肽的合成)或eipa(5-(n-ethyl-n-isopropyl)-amiloride，一种巨胞饮抑制剂，可降低细胞内谷胱甘肽的合成)中的至少一种。
9、所述的铜死亡诱导剂能引起铜死亡关键特征蛋白dlat的寡聚化。
10、所述的铜死亡为由铜离子诱导的细胞死亡模式。
11、所述的铜死亡能被铜死亡抑制剂ttm所挽救。
12、铁死亡诱导条件下，若铁死亡抑制条件和细胞谷胱甘肽含量低同时发生，细胞会从铁死亡诱导命运转变为铜死亡，即铁死亡和铜死亡抑制剂联用可以更好地防治铁死亡诱导条件下细胞死亡的发生。
13、所述的不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。
14、所述的不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂在制备铁死亡不敏感肿瘤的治疗药物中的应用。
15、一种肿瘤治疗药物，包括上述不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂。
16、一种对铁死亡不敏感肿瘤的治疗药物，包括上述不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂。
17、所述的肿瘤包括纤维肉瘤或乳腺癌中的至少一种。
18、所述的对铁死亡不敏感肿瘤为对铁死亡诱导剂不敏感的肿瘤。
19、本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：
20、(1)本专利技术提供了一种不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂及其应用，该诱导剂由铁死亡诱导剂、铁死亡抑制条件(铁死亡抑制剂，也可以是对铁死亡不敏感的细胞)、谷胱甘肽抑制剂组成。上述诱导剂所诱导的细胞死亡和经典铜死亡条件诱导的铜死亡细胞形态一致，能引起铜死亡关键蛋白dlat的寡聚化，且能被铜死亡经典抑制剂ttm所挽救。
21、(2)本专利技术提供的诱导剂不局限于一种药物组合，而是可以将不同铁死亡诱导剂、不同铁死亡抑制条件和不同谷胱甘肽抑制剂排列组合产生的多种铜死亡新诱导剂。
22、(3)目前有关铜死亡的研究方兴未艾本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂，其特征在于：
2.一种对铁死亡不敏感细胞的铜死亡诱导剂，包括铁死亡诱导剂和谷胱甘肽抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的铜死亡诱导剂，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的铜死亡诱导剂，其特征在于：
5.根据权利要求1或2所述的铜死亡诱导剂，其特征在于：
6.根据权利要求1或2所述的铜死亡诱导剂，其特征在于：
7.根据权利要求1或2所述的铜死亡诱导剂，其特征在于：
8.权利要求1所述的不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。
9.权利要求2所述的不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂在制备对铁死亡不敏感的肿瘤治疗药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于：
【技术特征摘要】
1.一种不依赖铜离子载体的铜死亡诱导剂，其特征在于：
2.一种对铁死亡不敏感细胞的铜死亡诱导剂，包括铁死亡诱导剂和谷胱甘肽抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的铜死亡诱导剂，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的铜死亡诱导剂，其特征在于：
5.根据权利要求1或2所述的铜死亡诱导剂，其特征在于：
6.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄俊祺，乔梦浩，周丽群，周敏华，黄佩仪，谭灏，李汉林，王伟章，李明川，陈敏怡，张婉婷，代张帅，丘挺刚，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：
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