【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，一种小粒度非布司他的制备方法，特别涉及一种非布司他c晶的小粒度制备方法。
技术介绍
1、非布司他 (febuxostat)，化学名 ：2-[3- 氰基 -4-(2- 甲基丙氧基 )苯基 ]-4-甲基噻唑 -5- 甲酸，英文名 ：2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid，其分子式为 ：c16h16n2o3s，分子量为 316.38，化学结构式为
2、
3、非布司他是帝人 (teijin) 公司合成的新一代抗痛风药物，显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶 / 黄嘌呤脱氢酶抑制剂，具有良好的应用前景。原料药的粒度是固体制剂产品开发和控制的重要因素之一，可能会对最终产品的生物利用度、溶解度、均匀度、稳定性等质量指标产生较大影响，这些影响在难溶性药物中体现的更为显著。此外，原料药的粒度也会影响药物的可生产性，如流动性、总混匀均度、可压性等，最终会影响药物的安全性、有效性。固体口服制剂生产过程中的每一步，包括混合、制粒、干燥、整粒、干燥、包衣及压片等各个阶段都需要对粒度进行控制。非布司他作为一种难溶性药物，其原料药粒径大小对最终固体制剂溶出和吸收的影响尤为显著。
4、专利wo2015/063561公开了采用气流粉碎、流体研磨或湿式研磨的方式将粒径控制在100微米以内。非布司他原研公司日本帝人专利cn1642546a，提供了一种溶出稳定的非布司他固体制剂。在其工艺描述中提出，该
5、专利cn101474175a进一步细化考察了非布司他原料药粒度对固体制剂的影响，通过将非布司他进行微粉处理，收集粒径范围在1～3.5μm、3.5～10μm、10～20μm、20～30μm、30～50μm的非布司他原料药样品通过湿法制粒工艺加工为固体制剂，进而利用比格犬进行生物等效性试验。结果表明，原料药粒度范围3.5～10μm的固体制剂生物等效，生物利用度高且稳定性佳，而其他粒度范围的固体制剂生物不等效。
6、上述涉及非布司他原料药粒度的专利，均是通过机械粉碎或气流粉碎等方式对粒度进行控制，这也是国内外药企目前普遍采用的方式，由于受设备限制，单纯通过粉碎工序很难获得所需粒度分布的产品，还需借助筛分工序才能获得所需粒度分布产品。然而，粉碎过程中往往会存在粒度可调控能力差、批间重现性差、能量消耗多等缺陷，物料筛分容易产生大量废料及粉尘污染等问题。如果能通过结晶过程调控药物粒度分布，不仅可提高生产过程的调控能力，且批间重现性好，过程环保，能量消耗低，有利于工业化生产。
7、原研帝人公司专利cn1275126a公开了晶型a、b、c、d、g及非晶体共计6中晶型，均在由温度和所用混合溶剂的甲醇与水之比所限定的特定条件下结晶获得。其中晶型g为水合物晶型稳定性不佳，易与晶型b互相转化；晶型d为甲醇溶剂化物晶型，非药用晶型；晶型b稳定性不佳，极易吸水转化为晶型g；晶型a在大多数体系下为亚稳态晶型；晶型c为大多数体系下的稳定晶型，其中针对小粒度的晶型a和c结晶制备方法鲜有报道。
技术实现思路
1、根据原研专利报道，晶型c相比晶型a更具有稳定性，在制成药物制剂的过程中不容易出现转晶的现象，并且存放的过程中更容易保持稳定，对于人体用药来说具有更高安全系数。然而目前根据现有技术的报道很少有针对晶型c的制备方法，尤其是小粒度晶型c的制备方法更是没有报道，因此专利技术人在研发过程中为了解决目前存在的问题，想到了制备一种能够提高非布司他药物的溶解性，同时又能够保持药物稳定性的小粒度晶型c方法。在研发的过程中也曾采用现有技术关于制备其他晶型的降温体系，但是最终得到的产品要么不是晶型c，要么粒度过大或者过小，经过反复的实验摸索最终得到的技术专利技术构思如下：
2、第一步：将非布司他溶于低分子醇或者酮中，液固质量比为8-10:1，在45-55℃条件下继续搅拌溶解30min，过滤，将滤液转移至结晶器中并在45-55℃下保温30-45min；
3、第二步：向第一步所得的溶液中匀速流加第一步非布司他质量4-5倍纯化水，流加时间为60-120min；
4、第三步：将上述第二步紧接着以10min/℃速度降温至5℃，并在此温度条件下养晶10min；
5、第四步：过滤，纯化水洗涤滤饼，最后将产品干燥，得到小粒度非布司他晶型c 。
6、本专利技术所述的小粒度非布司他晶型c 晶是指d90小于15μm的非布司他晶型c晶型。
7、本专利技术第一步所述的低分子醇溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或者几种醇类溶剂的混合溶剂；
8、本专利技术第一步所述的低分子酮溶剂为：丙酮、丁酮中的一种。
9、本专利技术所述的干燥条件可以是真空干燥，真空度为0.06-0.1mpa，干燥温度为50-60℃。
10、研发过程中发现第二步中加入纯化水的速度是本专利技术的关键工艺，如果速度过快，加入的时间少于60min，则会析出大量的晶体颗粒，容易发生团聚现象，无法有效调控粒度分布；如果加入的速度过慢，加入时间过长，超过120min，则过饱和度太低，无法获得足够相应粒度的产品。
11、有益效果：本专利技术提供了一种d90小于15μm的小粒度非布司他c晶制备方法，通过结晶控制直接获得了理想粒度的晶型c产品，避免使用粉碎设备，降低了成本。该工艺稳定，可控性强，批件稳定性好，成本低，收率可达90-95%，适合工业化生产。同时该工艺获得晶型完整、粒度分布曲线呈正态分布，容易分散，可直接用于制剂产品。
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1.一种小粒度非布司他晶型C的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的小粒度非布司他晶型C 晶是指D90小于15μm的非布司他晶型C。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步所述的低分子醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或者几种醇类溶剂的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第一步所述的低分子酮溶剂为丙酮、丁酮中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的干燥条件可以是真空干燥，真空度为0.06-0.1Mpa，干燥温度为50-60℃。
【技术特征摘要】
1.一种小粒度非布司他晶型c的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的小粒度非布司他晶型c 晶是指d90小于15μm的非布司他晶型c。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步所述的低分子醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘江，姜晓军，刘春，田龙，李学，丛日刚，
申请(专利权)人：迪嘉药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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