【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成，具体而言，涉及用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物及其制备方法、递送化合物和核苷酸药物。
技术介绍
1、随着近年来rnai疗法获批上市速度的加快，rnai疗法热度逐渐兴起，而这一切离不开递送技术的助推。sirna要想进入细胞主要有两大挑战：一是sirna暴露在血液中会有稳定性问题并造成免疫原性；二是大分子量负电的sirna无法自己跨膜进入胞内。以galnac(n-乙酰半乳糖)为基础的第三代递送方案，凭借低免疫原性、低细胞毒性和高靶向性，在肝病领域解决了以往二代脂质体(lnp)递送遇到过的一些问题，让sirna能够在肝病中大展拳脚。其原理在于，galnac对脱唾液酸糖蛋白(asgpr)有很高的亲和力。asgpr是一种数量众多的异源低聚物的内吞型受体，只存在于肝脏实质细胞，能特异性地识别并结合galnac。因此，对sirna进行galnac修饰，能实现sirna向肝脏的特异性递送，并通过asgpr介导的细胞内吞作用使sirna进入细胞和发挥功能。
2、经过多年持续的研发，美国alnylam公司在利用galnac/asgpr这种给药机制方面取得了突破性的进展。从其公开的文献与专利可以看到，其开发的galnac缀合的sirna分子，三个触角之间的距离分别为与asgpr的亲和性很高(解离常数(kd)＝2.7nm)。他们比较了静脉给药与皮下给药两种给药方式，发现皮下给药的效果更好。基于此galnac缀合给药技术，alnylam公司开发了一系列sirna药物品种，包括aln–ttrsc(治疗
3、
4、可见，设计新型的galnac修饰的连接基团(oligo合成的端基)或者带有galnac基团的单体有着极大的意义。而galnac分子的设计，由于其复杂的合成，使得从设计到最终有着很高的难度，且设计的galnac分子要求有较好的递送效果。
5、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物及其制备方法、递送化合物和核苷酸药物。本专利技术实施例提供一种新的用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其可以用于递sirna，且递送效果较好，可以用于rnai治疗。
2、本专利技术是这样实现的：
3、第一方面，本专利技术提供一种用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其选自下述结构式所示化合物：
4、其中，x为h或羟基保护基，y为氨基保护基，a、b和c分别独立地选自氢元素、碳元素、氧元素、硫元素和磷元素种至少一者形成的连接基团，d为用于固相合成寡核苷酸的连接基团。
5、第二方面，本专利技术提供一种前述实施方式所述的用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物的制备方法，包括：使用含有保护基团的端炔或者端烯进行迈克尔加成反应构建三条醚键之后；再将上述的保护基团进行修饰连上含有galnac的基团；
6、或者使用含有卤素的化合物进行烷基化反应构建三条醚键之后，再将上面的保护基团进行修饰连上含有galnac的基团。
7、第三方面，本专利技术提供一种能实现药物递送的递送化合物，其包括键合化合物和前述实施方式所述的用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，所述键合化合物和所述用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物通过其d基团进行连接；
8、优选地，所述键合化合物选自核苷酸链或荧光化合物。
9、第四方面，本专利技术提供一种核苷酸药物，其包括前述实施方式所述的能实现药物递送的递送化合物。
10、本专利技术具有以下有益效果：本专利技术实施例提供一种n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其以季戊四醚为母体，以各种碳-碳键和碳-氧键等连接3个n-乙酰半乳糖胺，另一个醚键通过碳-碳键、碳-氧键、碳-氮键或磷-氧键或者其他氢元素、碳元素、氧元素、硫元素和磷元素种至少一者形成的连接基团连接可功能化的基团d，使得形成的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物可以作为寡核苷酸的封端剂，能够与寡核苷酸键合，继而可以递送药物，继而实现rnai疗法。
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1.一种用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，其选自下述结构式所示化合物：
2.根据权利要求1所述的用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，其选自下述结构式所示化合物中的任意一种：
3.根据权利要求1或2所述的用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，C为含酰胺基团或三氮唑；
4.根据权利要求3所述的用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，X和Y分别独立选自酰基，优选为C2-C10酰基，更优选为乙酰基、苯甲酰基或异丙酰基。
5.根据权利要求3所述的用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，A为酰胺基或烷基；更优选为C1-C10酰胺基和C1-C15未取代烷基；进一步优选为C1-C5酰胺基和C1-C10未取代烷基；更优选为甲酰胺基、乙酰胺基、甲基、乙基和丙基中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，B为烷基或聚醚基团；优选为C1-C20
7.根据权利要求3所述的用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，其选自下述结构式所示化合物中的任意一种：
8.一种权利要求3所述的用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物的制备方法，其特征在于，包括：使用含有保护基团的端炔或者端烯进行迈克尔加成反应构建三条醚键之后；再将上述的保护基团进行修饰连上含有GalNAc的基团；
9.一种能实现药物递送的递送化合物，其特征在于，其包括键合化合物和权利要求1所述的用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，所述键合化合物和所述用于寡核苷酸封端的N-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物通过其D基团进行连接；
10.一种核苷酸药物，其特征在于，其包括权利要求9所述的能实现药物递送的递送化合物。
...【技术特征摘要】
1.一种用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，其选自下述结构式所示化合物：
2.根据权利要求1所述的用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，其选自下述结构式所示化合物中的任意一种：
3.根据权利要求1或2所述的用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，c为含酰胺基团或三氮唑；
4.根据权利要求3所述的用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，x和y分别独立选自酰基，优选为c2-c10酰基，更优选为乙酰基、苯甲酰基或异丙酰基。
5.根据权利要求3所述的用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修饰季戊四醚衍生物，其特征在于，a为酰胺基或烷基；更优选为c1-c10酰胺基和c1-c15未取代烷基；进一步优选为c1-c5酰胺基和c1-c10未取代烷基；更优选为甲酰胺基、乙酰胺基、甲基、乙基和丙基中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的用于寡核苷酸封端的n-乙酰半乳糖胺修...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴洵燊，郭兵，姚峰，杨阳，郭文亮，安严，王瑞琪，钟懿，
申请(专利权)人：上海兆维科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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