【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种含氮杂季碳双环海因类衍生物及其合成方法。
技术介绍
1、双环海因类衍生物广泛存在于药物分子以及生物活性天然产物中，由于其独特的分子结构，使其具有不同的生理和药物活性，如抗菌性、抗癌活性，同时也可以作为胆固醇稳态调节剂、5-ht1a受体配体、突触前5-ht1a激动剂等。因此，含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法吸引了化学家们的浓厚兴趣。
2、
3、目前报道的含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法大多从分子内环化1,2-重排反应出发，通过金属活化炔基、亲核环化等步骤。例如：
4、(1)利用铜(i)催化模式实现22-炔丙醇类化合物的环化重排反应构建含氮杂季碳双环海因类衍生物(yan,b.；zhou,y.；zhang,h.；chen j.；liu,y.j.org.chem.2007,72,7783)，反应式如下：
5、
6、(2)利用铂(ii)催化模式实现吡啶2-炔丙醇类化合物的环化重排反应构建含氮杂季碳双环海因类衍生物(smith,c.r.；bunelle,e.m.；rhodes,a.j.；sarpong,r.org.lett.2007,9,1169)，反应式如下：
7、
8、(3)利用质子型溶剂实现喹啉2-炔丙醇类化合物的环化重排反应构建含氮杂季碳双环海因类衍生物(heller,s.t.；kiho,t.；narayan,a.r.；sarpong,r.angew.chem.int.ed.2013,52,1112
9、
10、(4)利用2-取代吡啶化合物与二芳基环丙烯酮的环化重排反应构建含氮杂季碳双环海因类衍生物(liu,x.；shi,x.；zhou,j.；huang,c.；lin,y.；zhang,c.；cao,h.chem.commun.2023,59,4051)，反应式如下：
11、
12、由此可见，目前含氮杂季碳吲双环海因类衍生物的分子间环化重排反应的合成方法十分有限，且基本集中在含炔基取代基的吡啶或喹啉的分子内环化重排方法的合成。另外，上述方法往往存在着底物范围狭窄、合成路线繁琐、金属浪费等问题。通过分子间环化去芳构化/1,2-重排反应是构建含氮杂季碳双环海因类衍生物的最直接手段之一，并且能够极大拓宽底物范围，具有较高的研究价值，然而该类合成方法却报道较少，从而导致相关化合物的化学性质、生物活性研究存在较大空白，是制约含氮杂季碳双环海因类衍生物药物创制的瓶颈问题之一。因此，发展高效且具有普适性的含氮杂季碳双环海因类衍生物的分子间环化重排合成方法具有十分重要的应用价值和研究意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种含氮杂季碳双环海因类衍生物及其合成方法，该方法操作简便、成本低廉、反应条件温和、无副产物生成、底物适用范围广，适宜工业大规模生产，为双环海因类药物分子的开发提供技术支持和物质基础。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种含氮杂季碳双环海因类衍生物，其化学结构式如式3所示：
3、
4、式3中，r1选自氧原子、硫原子中的一种；r2选自乙基、烯丙基、苄基、对甲氧基苯基、对氯苯基中的一种；r3选自三氟甲基、酯基、酰胺基、苯基中的一种；r4选自芳基、烷基、炔基、氢中的一种。
5、为实现专利技术目的，本专利技术还提供上述含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，具体步骤为：以式1化合物异氰酸酯类衍生物和式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物作为反应原料加入到有机溶剂中，在氮气条件下以及催化剂作用下加热搅拌反应，tlc跟踪反应至完全，纯化即制得；
6、其中，所述式1化合物异氰酸酯类衍生物的结构式为式1中，r1选自氧原子、硫原子中的一种，r2选自乙基、烯丙基、苄基、对甲氧基苯基、对氯苯基中的一种；所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物的结构式为式2中，r3选自三氟甲基、酯基、酰胺基、苯基中的一种；r4选自芳基、烷基、炔基、氢中的一种。
7、优选的，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物、式1化合物异氰酸酯类衍生物、催化剂之间的摩尔比为1：(1.5-2)：(0.1-0.5)。
8、优选的，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物、式1化合物异氰酸酯类衍生物、催化剂之间的摩尔比为1：1.5：0.1。
9、优选的，反应温度为100-120℃，反应时间为12-72h。
10、优选的，反应温度为120℃，反应时间为36h。
11、优选的，所述有机溶剂选自甲苯、氯苯、氟苯、四氢呋喃中的一种；所述有机溶剂的体积与式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物的摩尔量的比例为1ml：0.1mmol。
12、优选的，所述溶剂为甲苯。
13、优选的，催化剂选自三氟甲磺酸、三苯基膦、二苯基乙基膦中的一种。
14、优选的，所述催化剂为三苯基膦。
15、本专利技术涉及的合成反应路线如下所示：
16、
17、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
18、(1)本专利技术通过三苯基膦的催化，异氰酸酯类衍生物1与2,3-二羰基酮酸酯类衍生物2参与的环化去芳构化/1,2-迁移反应，直接构建含氮杂季碳双环海因类分子骨架，同时酯基、酰基作为优良的官能团可以实现多种转化，实现了双分子间环化重排反应构建此类化合物；
19、(2)本专利技术回避了金属催化剂的使用，采用有机催化模式，反应过程不会造成重金属残留，并且降低了合成成本；
20、(3)本专利技术通过环化去芳构化/1,2-重排反应一锅高效合成了含氮杂季碳中心的双环海因类分子，该方法操作简便、成本低廉、反应条件温和、无副产物生成、底物适用范围广，适宜工业大规模生产，为双环海因类药物分子的开发提供技术支持和物质基础，具有较好的应用前景。
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1.一种含氮杂季碳双环海因类衍生物，其特征在于，其化学结构式如式3所示：
2.一种权利要求1所述的含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，具体步骤为：以式1化合物异氰酸酯类衍生物和式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物作为反应原料加入到有机溶剂中，在氮气条件下以及催化剂作用下加热搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，纯化即制得；
3.根据权利要求2所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物、式1化合物异氰酸酯类衍生物、催化剂之间的摩尔比为1：(1.5-2)：(0.1-0.5)。
4.根据权利要求3所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物、式1化合物异氰酸酯类衍生物、催化剂之间的摩尔比为1：1.5：0.1。
5.根据权利要求2或3所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为100-120℃，反应时间为12-72h。
6.根据权利要求5所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合
7.根据权利要求2或3所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、氯苯、氟苯、四氢呋喃中的一种；所述有机溶剂的体积与式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物的摩尔量的比例为1mL：0.1mmol。
8.根据权利要求7所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯。
9.根据权利要求2或3所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，催化剂选自三氟甲磺酸、三苯基膦、二苯基乙基膦中的一种。
10.根据权利要求9所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为三苯基膦。
...【技术特征摘要】
1.一种含氮杂季碳双环海因类衍生物，其特征在于，其化学结构式如式3所示：
2.一种权利要求1所述的含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，具体步骤为：以式1化合物异氰酸酯类衍生物和式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物作为反应原料加入到有机溶剂中，在氮气条件下以及催化剂作用下加热搅拌反应，tlc跟踪反应至完全，纯化即制得；
3.根据权利要求2所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物、式1化合物异氰酸酯类衍生物、催化剂之间的摩尔比为1：(1.5-2)：(0.1-0.5)。
4.根据权利要求3所述的一种含氮杂季碳双环海因类衍生物的合成方法，其特征在于，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯类衍生物、式1化合物异氰酸酯类衍生物、催化剂之间的摩尔比为1：1.5：0.1。
5.根据权利要求2或3所述的一种含氮杂季碳双环海...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴华，李幸子，李方洲，王子祺，何玉萍，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：
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