【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体制备，特别涉及一种高效率制备fmoc-dap-oh的方法。
技术介绍
1、fmoc-dap-oh是一种保护氨基酸，是一种有机合成中间体和医药中间体，可用于生物化工的研究、有机合成以及医药研发过程中，也可用作制备其它保护氨基酸，如fmoc-dap(boc)-oh、fmoc-dap(mtt)-oh等的起始物料，其结构式如下所示：
2、
3、目前文献报道的合成方法一般为如下路线：由l-天冬酰胺(l-asn)与fmoc-osu反应得到中间体fmoc-asn-oh，fmoc-asn-oh与碘苯二乙酸发生霍夫曼降解反应生成目标产物fmoc-dap-oh。fmoc-asn-oh的工业化生产中，主流方法采取l-天冬酰胺(l-asn)与9-芴甲基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯(fmoc-osu)反应，反应条件稍有不同；第二步反应，lin-huazhang、goss s.kauffman等人曾经报道过溶剂使用乙腈、乙酸乙酯、水的混合物，溶剂配比稍有不同。但我们在实践中发现，用上述配比的溶剂往往反应时间较长，甚至出现无法反应完全的情况，其并不适合工业生产。并且，上述主流方法会产生含乙腈的废水/废液，处理成本较高，并不是优选的技术方案。
技术实现思路
1、本专利技术的专利技术目的在于：针对上述存在的问题，提供一种简便、高效且对环境友好的fmoc-dap-oh制备方法，本专利技术通过试验研究总结，发现特别的加料方式并结合适配的溶剂体系，产品得率不仅没有明显降低，反应
2、本专利技术采用的技术方案如下：一种高效率制备fmoc-dap-oh的方法，包括如下步骤：
3、a、以l-天冬酰胺(l-asn)为起始物料，与9-芴甲基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯(fmoc-osu)反应得到固体粉末fmoc-asn-oh；
4、b、将固体粉末fmoc-asn-oh与固体粉末碘苯二乙酸(pida)按比例混合均匀，然后采用边加边搅拌的方式加入到醚类溶剂与水混合的第二混合溶剂中，反应结束后即得；其中，醚类溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基四氢呋喃中的一种或多种。
5、在上述制备方法中，涉及的化学反应式如下所示：
6、
7、进一步，fmoc-asn-oh与碘苯二乙酸的质量比为1:1-1.2，例如可以是1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.15、1:1.2等。
8、进一步，醚类溶剂与fmoc-asn-oh的体积质量比为4-6:1，例如可以是4:1、4.5:1、4.8:1、5:1、5.5:1、6:1等。
9、进一步，所述第二混合溶剂中，醚类溶剂与水的体积比为1:0.3-1，例如可以是1:0.3、1:0.5、1:0.6、1:0.8、1:1等。
10、进一步，在步骤b中，fmoc-asn-oh与碘苯二乙酸的混合粉末加入第二混合溶剂时，加入速度为0.5-2kg/min，例如可以是0.5kg/min、1kg/min、1.5kg/min、2kg/min等。
11、进一步，在步骤b中，控制反应的温度在20-30℃范围内。
12、进一步，在步骤a中，先将l-天冬酰胺以及无机碱加入到有机溶剂与水的第一混合溶剂中溶解完全，然后加入9-芴甲基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯进行反应，反应结束后即得fmoc-asn-oh；其中，有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃中的一种。
13、进一步，第一混合溶剂中有机溶剂与l-天冬酰胺的体积质量比为2-4:1(例如可以是2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1等)，有机溶剂与水的体积比为1：2.5-4，例如可以是1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.5、1:3.8、1:4等。
14、进一步，l-天冬酰胺与9-芴甲基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯的质量比为1:2-3.5，例如可以是1:2、1:2.5、1:2.6、1:2.8、1:3、1:3.5等。
15、进一步，无机碱与l-天冬酰胺的质量比为1.5-2.5：1，例如可以是1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1等。本专利技术的无机碱没有特殊限定，采用常见的碳酸钠、碳酸钾等即可。
16、综上所述，由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：本专利技术通过试验研究发现，特别的加料方式并结合适配的溶剂体系(将固体粉末fmoc-asn-oh与固体粉末碘苯二乙酸按比例混合均匀，然后采用边加边搅拌的方式加入到醚类溶剂与水混合的第二混合溶剂中，醚类溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基四氢呋喃中的一种或多种)，在保证收率的情况下，反应效率得到了大幅提高，能够在短时间内完成反应并获得目标产物，该方法不仅适合用于工业生产，其使用的有机溶剂相比于现有主流方法来说，对环境更友好，降低了废液处理成本，克服了现有方法所存在的技术缺陷。
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1.一种高效率制备Fmoc-Dap-OH的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Fmoc-Asn-OH与碘苯二乙酸的质量比为1:1-1.2。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，醚类溶剂与Fmoc-Asn-OH的体积质量比为4-6:1。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二混合溶剂中，醚类溶剂与水的体积比为1:0.3-1。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤B中，Fmoc-Asn-OH与碘苯二乙酸的混合粉末加入第二混合溶剂时，加入速度为0.5-2kg/min。
6.如权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，在步骤B中，控制反应的温度在20-30℃范围内。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤A中，先将L-天冬酰胺以及无机碱加入到有机溶剂与水的第一混合溶剂中溶解完全，然后加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯进行反应，反应结束后即得Fmoc-Asn-OH；其中，有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃中的一种。
8.如权利要
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，L-天冬酰胺与9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯的质量比为1:2-3.5。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，无机碱与L-天冬酰胺的质量比为1.5-2.5:1。
...【技术特征摘要】
1.一种高效率制备fmoc-dap-oh的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，fmoc-asn-oh与碘苯二乙酸的质量比为1:1-1.2。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，醚类溶剂与fmoc-asn-oh的体积质量比为4-6:1。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二混合溶剂中，醚类溶剂与水的体积比为1:0.3-1。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤b中，fmoc-asn-oh与碘苯二乙酸的混合粉末加入第二混合溶剂时，加入速度为0.5-2kg/min。
6.如权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，在步骤b中，控制反应的温度在20-30℃...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐波，秦磊，王永生，肖灿，张松，张晓斌，姚国锋，傅建，张仁友，陈垒，张林，左祥群，刘路瑶，刘林，张国林，张仕君，
申请(专利权)人：成都市科隆化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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