【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种非诺洛芬的合成方法。
技术介绍
1、非诺洛芬钙片(fenoprofen calcium,fc)是苯基丙酸类非甾体消炎镇痛药，由美国lilly公司开发，1976年经美国fda批准上市，化学名为2-(3-苯氧基苯基)丙酸，其结构式如下式i所示。
2、
3、非诺洛芬在临床上用于缓解急慢性类风湿性关节炎骨关节炎和轻度及中度疼痛等。动物实验表明其消炎作用较阿司匹林强50倍，且口服吸收好，对胃肠刺激作用小，在国外已广泛应用。目前非诺洛芬合成研究报道较少，(arkivoc(xv),2005,53-58；rasayanj.chem,2021,14,1035-1040；cn106748726a)，且存在一些问题，例如需要使用剧毒试剂氰化钠，反应条件苛刻，反应步骤繁琐等，因此，研究高效的、对环境友好的、简捷的新的不对称合成方法具有重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的合成非诺洛芬外消旋体的方法。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种非诺洛芬的合成方法，具体步骤为：
3、s1.将3-羟基苯乙酮(式ii)与硼酸(式iii)在醋酸铜催化下进行chan-lam偶联反应生成3-苯氧基苯乙酮(式iv)；
4、s2.将3-苯氧基苯乙酮与硫盐在碱性条件下进行corey-chaykovsky环氧化反应得到2-甲基-2-(3-苯氧基苯基)环乙烷(式v)；p>
5、s3.将2-甲基-2-(3-苯氧基苯基)环乙烷在酸性条件下进行meinwald重排反应得到2-(3-苯氧基苯基)丙醛(式vi)；
6、s4.将2-(3-苯氧基苯基)丙醛在次氯酸钠条件下进行pinnick氧化反应得到非诺洛芬。
7、优选的，所述非诺洛芬的合成路线为
8、
9、s1中，所述3-羟基苯乙酮与硼酸的摩尔数之比为1：(1～4)；所述3-羟基苯乙酮与醋酸铜的摩尔数之比为1：(1～4)；
10、优选的，所述3-羟基苯乙酮与硼酸的摩尔数之比为1：2；所述3-羟基苯乙酮与醋酸铜的摩尔数之比为1：2；
11、更优选的，所述硼酸为苯硼酸。
12、s1中，所述chan-lam偶联反应中底物为吡啶；所述3-羟基苯乙酮与吡啶的摩尔数之比为1：(1～4)；
13、优选的，所述3-羟基苯乙酮与吡啶的摩尔数之比为1：2。
14、s2中，所述3-苯氧基苯乙酮与硫盐的摩尔数之比为1：(1～4)；所述硫盐包括三甲基碘化硫、三甲基溴化硫和三甲基溴化亚砜；
15、优选的，所述3-苯氧基苯乙酮与硫盐的摩尔数之比为1：1.5；所述硫盐为三甲基溴化硫。
16、s2中，所述corey-chaykovsky环氧化反应中提供碱性条件的碱包括碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和叔丁醇钾；所述3-苯氧基苯乙酮与碱的摩尔数之比为1：(1～10)；
17、优选的，所述corey-chaykovsky环氧化反应中提供碱性条件的碱为氢氧化钠；所述3-苯氧基苯乙酮与碱的摩尔数之比为1：3。
18、s2中，所述corey-chaykovsky环氧化反应中温度为0～80℃；
19、优选的，s2中，所述corey-chaykovsky环氧化反应中温度为60℃。
20、s3中，所述meinwald重排反应中提供酸性条件的酸为路易斯酸或质子酸；所述2-甲基-2-(3-苯氧基苯基)环乙烷和酸的摩尔数之比为1：(0.1～1)；
21、优选的，s3中，所述2-甲基-2-(3-苯氧基苯基)环乙烷和酸的摩尔数之比为1：0.2；所述酸包括三氟化硼乙醚、阳离子交换树脂、一水合对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐、无水对甲苯磺酸和樟脑磺酸；
22、更优选的，所述酸为三氟化硼乙醚。
23、s4中，所述2-(3-苯氧基苯基)丙醛和次氯酸钠的摩尔比为1：(1～3)；
24、优选的，s4中，所述2-(3-苯氧基苯基)丙醛和次氯酸钠的摩尔比为1：1.5。
25、s4中，所述pinnick氧化反应的反应物中还包括磷酸二氢钾和异戊烯；所述2-(3-苯氧基苯基)丙醛与磷酸二氢钾摩尔数之比为1：(1～3)；所述2-(3-苯氧基苯基)丙醛与异戊烯摩尔数之比为1：(1～4)；
26、优选的，s4中，所述2-(3-苯氧基苯基)丙醛与磷酸二氢钾摩尔数之比为1：1.5；所述2-(3-苯氧基苯基)丙醛与异戊烯摩尔数之比为1：2。
27、s4中，所述pinnick氧化反应的温度为0℃或室温；
28、优选的，s4中，所述pinnick氧化反应的温度为0℃。
29、有益效果：本专利技术整体通过4步工序制得非诺洛芬，工艺步骤简单，且各工序所采用的原料廉价易得，工艺简单，产物易于纯化，总收率高，易于实现工业化生产。
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1.一种非诺洛芬的合成方法，其特征在于，具体步骤为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S1中，所述3-羟基苯乙酮与硼酸的摩尔数之比为1：(1～4)；所述3-羟基苯乙酮与醋酸铜的摩尔数之比为1：(1～4)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S1中，所述Chan-Lam偶联反应中底物为吡啶；所述3-羟基苯乙酮与吡啶的摩尔数之比为1：(1～4)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S2中，所述3-苯氧基苯乙酮与硫盐的摩尔数之比为1：(1～4)；所述硫盐包括三甲基碘化硫、三甲基溴化硫和三甲基溴化亚砜。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S2中，所述Corey-Chaykovsky环氧化反应中提供碱性条件的碱包括碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和叔丁醇钾；所述3-苯氧基苯乙酮与碱的摩尔数之比为1：(1～10)。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，S2中，所述Corey-Chaykovsky环氧化反应中温度为0～80℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S4中，所述2-(3-苯氧基苯基)丙醛和次氯酸钠的摩尔比为1：(1～3)。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S4中，所述Pinnick氧化反应的反应物中还包括磷酸二氢钾和异戊烯；所述2-(3-苯氧基苯基)丙醛与磷酸二氢钾摩尔数之比为1：(1～3)；所述2-(3-苯氧基苯基)丙醛与异戊烯摩尔数之比为1：(1～4)。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，S4中，所述Pinnick氧化反应的温度为0℃或室温。
...【技术特征摘要】
1.一种非诺洛芬的合成方法，其特征在于，具体步骤为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，s1中，所述3-羟基苯乙酮与硼酸的摩尔数之比为1：(1～4)；所述3-羟基苯乙酮与醋酸铜的摩尔数之比为1：(1～4)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，s1中，所述chan-lam偶联反应中底物为吡啶；所述3-羟基苯乙酮与吡啶的摩尔数之比为1：(1～4)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，s2中，所述3-苯氧基苯乙酮与硫盐的摩尔数之比为1：(1～4)；所述硫盐包括三甲基碘化硫、三甲基溴化硫和三甲基溴化亚砜。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，s2中，所述corey-chaykovsky环氧化反应中提供碱性条件的碱包括碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和叔丁醇钾；所述3-苯氧基苯乙酮与碱的摩尔数之比为1：(1～10)。
6.根据权利...
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