【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体地，本专利技术涉及一类用作cdk2激酶抑制剂的大环类化合物。
技术介绍
1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在调节细胞分裂和增殖中执行基本功能的重要细胞酶。
2、cdks和调控亚基(细胞周期蛋白(cyclins))的异二聚，使其完全激活并调节包括细胞周期进程和细胞分裂在内的关键细胞过程(morgan,d.o,annu rev cell dev biol,1997,13:261-91)。不受控制的增殖是癌细胞的特征。cdk活性的异常调控与细胞周期的异常调控相关，并且在几乎所有形式的人类癌症中都能检测到(sherr,c.j.，science,1996,274(5293):1672-7)。
3、cdk2在g1/s过渡和s期进展中起着至关重要的作用。cdk2与细胞周期蛋白e(ccne)复合物磷酸化视网膜母细胞瘤口袋蛋白家族成员(p107,p130,prb)，释放e2f转录因子，促进gl期向s期转变(henley,s.a.and f.a.dick，cell div,2012,7(1):10)。进而激活cdk2/cyclin a，使内源性底物磷酸化，从而允许dna合成、复制和中心体复制(ekholm,s.v.ands.i.reed,curr opin cell biol,2000,12(6):67684)。据报道，cdk2通路主要通过ccne1的扩增和/或过表达以及cdk2内源性抑制剂(如p27)的突变失活来影响肿瘤的发生。
4、ccne1拷贝数增加和过
5、然而，由于cdks家族激酶结合atp的结构域高度相似，目前还缺乏针对cdk2的选择性抑制剂。多数小分子常能够同时抑制多个cdk激酶亚型，乃至其他非cdk家族激酶。此类脱靶效应在带来强效的细胞杀伤或抑制的同时，也带来较大的副作用。因此开发新的具有选择性的cdk2激酶抑制剂具有广泛的应用前景。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供一种作为cdk2激酶抑制剂的大环化合物及其用途。
2、本专利技术第一方面，提供了一种式(ⅰ)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，
3、
4、其中：
5、x1为键、-o-、-nra-、-s-、c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、含1-2个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、-(ch2)1-2o-、-(ch2)1-2nra-、-(ch2)1-2s-、-c(o)-、-nrac(o)-、或-c(o)nra-，其中，所述的c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、卤素、＝o、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；
6、x2为键、-o-、-nra-、-s-、c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、或含1-2个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基，其中，所述的c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、卤素、＝o、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；
7、x3为键、c1-6亚烷基、-nr-、c3-6环烷基、或含1-2个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基，其中，所述的c1-6亚烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、卤素、＝o、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；
8、l1为键、-o-、-nra-、-s-、c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、含1-2个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、-(ch2)1-2o-、-(ch2)1-2nra-、-(ch2)1-2s-、-c(o)-、-nrac(o)-、或-c(o)nra-，其中，所述的c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、卤素、＝o、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；
9、环a选自下组：c4-6环烷基、含1-4个选自n、o或s的杂原子的饱和或部分饱和的5-6元杂环烷基、含1-4个选自n、o或s的杂原子的5-6元杂芳基或苯基并5-6元杂环烷基、含1-4个选自n、o或s的杂原子的5-6元环烷基或5-6元杂环烷基并5-6元杂芳基，其中，所述的基团任选地被0、1、2、3或4个个r1取代；
10、环b选自下组：
11、r选自下组：h、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、氘代c1-4烷基、c3-6环烷基、含1-2个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基；
12、r1各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、＝o、-(ch2)0-2orb、-(ch2)0-2nrbrc、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-6环烷基、含1-2个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含1-2个选自n、o或s的杂原子的5-6元杂芳基、-so2rb、-so2nrbrc、-c(o)orb、-c(o)nrbrc、-nrbso2rc、-oc(o)nrbrc、-nrbc(o)orc，其中，所述的c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、卤素、＝o、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、含1-2个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、卤代c3-6环烷基、-nrdre、-so2rd、-so2nrdre、-c(o)ord、-c(o)nrdre、-nrdso2re、-oc(o)nrdre、-nrdc(o)ore，
13、或者，连接在同一个原子上的两个r1可相互连接形成c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s的杂原子的3-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有选自下组的结构：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A具有选自下组的结构：
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X2具有选自下组的结构：
5.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，环C具有选自下组的结构：
6.一种式I-a化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式II-a或式III-a所示的结构：
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，环A为选自下组的结构：
9.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，X2选自下组：
10.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
12.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1-11任一所述化合物。p>
13.一种权利要求1-11任一所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备药物或制剂，所述药物或制剂用于(a)调节CDK激酶活性，和/或(b)预防和/或治疗CDK相关疾病。
14.一种权利要求1-11任一所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备药物或制剂，所述的药物或制剂用于预防和/或治疗细胞周期蛋白相关疾病。
15.如权利要求13或14所述的用途，其特征在于，CDK相关疾病为癌症，优选地所述癌症选自下组：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食道癌、胃癌、肝癌(包括HCC)、胰腺癌、结直肠癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鳞状细胞癌或腺癌)、肾癌(包括RCC)、皮肤癌、成胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、外套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性髓细胞白血病(CML)、急性髓细胞白血病(AML)、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺癌、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、儿科肿瘤。
...【技术特征摘要】
1.一种式(ⅰ)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有选自下组的结构：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环a具有选自下组的结构：
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，x2具有选自下组的结构：
5.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，环c具有选自下组的结构：
6.一种式i-a化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式ii-a或式iii-a所示的结构：
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，环a为选自下组的结构：
9.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，x2选自下组：
10.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
12.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1-11任一所述化合物。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：牛成山，陈明涛，李元杰，郑茂林，窦雨歌，姬凯歌，李美华，梁阿朋，陈少清，李钧，吴豫生，
申请(专利权)人：浙江同源康医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。