【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种苏沃雷生中间体的制备方法，属于医药和有机化学领域。
技术介绍
1、苏沃雷生(商品名：belsomra)，化学名为5-氯-2-[(5r)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并噁唑，是一种高度选择性的orexin(食欲素)受体拮抗剂，通过结合促觉醒神经肽食欲素a和食欲素b，选择性作用于介导唤醒和睡眠间转换的神经元，以此增加总睡眠时间及缩短入睡时间。它是首个获批的orexin受体拮抗剂，临床上用于治疗失眠等疾病。
2、5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(以下简称化合物iv)是一种苏沃雷生合成的关键中间体，其结构如下所示：
3、
4、原研专利wo2013169610a1报道了化合物iv的合成方法，是以2-碘-5-甲基苯甲酸(v)与三氮唑(ii)为底物，使用碘化亚铜为催化剂，碳酸钾做碱，进行乌尔曼偶联反应。合成路线如下所示：
5、
6、然而，该专利中的方法后处理复杂，目标产物和异构体分离困难，且产物的转化率低，产率仅有60％。
7、wo2014141065a1公开的制备方法用碘化亚铜作为催化剂，碳酸铯做碱，n,n’-二甲基甲酰胺做溶剂，使2-碘-5-甲基苯甲酸和1,2,3-三氮唑在120℃发生乌尔曼反应。该路线的反应温度高，且需要柱层析来除去异构体化合物，不适合工业化生产。中国专利cn104557744a公开了化合物vi的制备方法，操作相对简单，但
8、文献chemmedchem(2009),4(7),1069-1074中报道了使用价格便宜的2-溴-5-甲基苯甲酸替代价格昂贵的2-碘-5-甲基苯甲酸的路线。但由于芳基溴代物活性低，导致乌尔曼偶联反应需要在120℃左右的高温条件下进行；目标异构体的收率仅有62％。专利wo2018202689a1中同样使用2-溴-5-甲基苯甲酸作为原料，但得到的目标产物与区域异构体杂质的比例为78/22，后处理纯化难度大，需要两到三次热打浆来纯化区域异构体杂质，不适合工业化生产。为了解决上述问题，本专利技术人开发了一种新的使用2-溴-5-甲基苯甲酸作为原料的制备化合物iv的方法，该方法操作简便，反应条件温和，产品收率与纯度好，区域选择性高，后处理简单，适合工业化生产，因此具有较好的市场价值和深远的实用意义。
技术实现思路
1、针对以上技术背景，本专利技术的目的是提供一种改进的苏沃雷生中间体化合物iv的制备方法，具有区域选择性高、收率高、成本低、后处理简单等特点；
2、本专利技术提供一种制备化合物iv的方法，包括如下步骤：
3、
4、其中，m选自钠离子、钾离子或锂离子；
5、(1)化合物i与化合物ii，在铜催化剂、配体与碱的条件下，通过乌尔曼偶联反应制备得到化合物iii；
6、(2)化合物iii与酸反应制备得到化合物iii；
7、所述配体选自胺类、氨基酸类或者草酰胺类配体。
8、进一步地，所述步骤(1)中乌尔曼偶联反应在有机溶剂中进行。
9、进一步地，所述步骤(1)中铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、铜粉中的任意一种或其组合；优选为碘化亚铜、溴化亚铜中的任意一种；
10、进一步地，所述步骤(1)中铜催化剂与化合物i的摩尔为(0.01～0.5):1，优选为(0.05～0.3)：1。
11、进一步地，所述步骤(1)中胺类配体选自(1s,2s)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺；氨基酸类配体选自l-脯氨酸、n,n-二甲基甘氨酸；草酰胺类配体选自n,n’-二苯基草酰胺、n,n-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺；优选为氨基酸类配体或草酰胺类配体，进一步优选n,n-二甲基甘氨酸、n,n’-二苯基草酰胺、n,n-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺；最优选为n,n’-二苯基草酰胺。
12、进一步地，所述步骤(1)中配体与化合物i的摩尔比为(0.01～1):1；优选为(0.05～0.2):1。
13、进一步地，所述步骤(1)中化合物ii与化合物i用量的摩尔投料比为(1.2～4.5):1；优选为(2.0～2.5):1；
14、进一步地，所述步骤(1)中碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾的一种或其组合；优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的一种。
15、进一步地，所述步骤(1)中碱与化合物i用量的摩尔投料比为(1.5～5.0):1；优选为(2.0～3.0):1；
16、进一步地，所述步骤(1)中有机溶剂选自卤代烃类、芳香烃类、酯类、醚类、腈类、酰胺类、砜类溶剂中的任意一种或其组合，所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，所述芳香烃类溶剂例如甲苯，所述酯类溶剂例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯，所述醚类溶剂例如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环，所述腈类溶剂例如乙腈，所述酰胺类例如n,n-二甲基甲酰胺，所述砜类溶剂例如二甲基亚砜、环丁砜；所述有机溶剂优选为乙腈。
17、进一步地，所述步骤(1)中有机溶剂的体积用量ml与化合物i质量g之比为(1～20)：1；优选为(5～20)：1。
18、进一步地，所述步骤(1)中反应温度为50～80℃，优选60～75℃，进一步优选为60～65℃。
19、进一步地，所述步骤(1)中反应时间为1～24小时。
20、进一步地，所述步骤(2)中具体操作包括：将步骤(1)得到的反应液浓缩后加入水，加入酸调节反应液的ph；然后加入有机溶剂萃取、分液，将所得有机相进行浓缩结晶得到产物iv。
21、进一步地，所述步骤(2)中酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一种或其组合，优选为盐酸。
22、进一步地，所述步骤(2)中萃取使用的有机溶剂选自卤代烃类、芳香烃类、酯类、醚类中的任意一种或其组合，所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，所述芳香烃类溶剂例如甲苯，所述酯类溶剂例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯，所述醚类溶剂例如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环；所述有机溶剂优选为甲基叔丁基醚；
23、优选的，所述步骤(2)中有机溶剂的体积用量ml与化合物i的质量g比选自(1～20)：1；优选为(5～20)：1。
24、本专利技术还提供一种苏沃雷生的制备方法，包括上述一种所述制备化合物iv的方法。
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【技术保护点】
1.一种制备化合物IV的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、铜粉中的任意一种或其组合；优选为碘化亚铜、溴化亚铜中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂与化合物I的摩尔为(0.01～0.5):1，优选为(0.05～0.3)：1。
4.根据权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于，所述配体与化合物I的摩尔比为(0.01～1):1；优选为(0.05～0.2):1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述胺类配体选自(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺；氨基酸类配体选自L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸；草酰胺类配体选自N,N’-二苯基草酰胺、N,N-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺；优选为氨基酸类配体或草酰胺类配体，进一步优选N,N-二甲基甘氨酸、N,N’-二苯基草酰胺、N,N-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、双(4-羟基-2,6-
6.根据权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于，所述化合物II与化合物I用量的摩尔投料比为(1.2～4.5):1；优选为(2.0～2.5):1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱与化合物I用量的摩尔投料比为(1.5～5.0):1；优选为(2.0～3.0):1；
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)满足以下条件中的一种或多种：
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中具体操作包括：将步骤(1)得到的反应液浓缩后加入水，加入酸调节反应液的pH；然后加入有机溶剂萃取、分液，将所得有机相进行浓缩结晶得到产物IV；
10.一种苏沃雷生的制备方法，其特征在于，包括如权利要求1所述制备化合物IV的方法。
...【技术特征摘要】
1.一种制备化合物iv的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、铜粉中的任意一种或其组合；优选为碘化亚铜、溴化亚铜中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂与化合物i的摩尔为(0.01～0.5):1，优选为(0.05～0.3)：1。
4.根据权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于，所述配体与化合物i的摩尔比为(0.01～1):1；优选为(0.05～0.2):1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述胺类配体选自(1s,2s)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺；氨基酸类配体选自l-脯氨酸、n,n-二甲基甘氨酸；草酰胺类配体选自n,n’-二苯基草酰胺、n,n-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺；优选为氨基酸类配体或草酰胺类配体，进一步优选...
【专利技术属性】
技术研发人员：王子坤，黎飞洋，马金霞，文华楠，张宪恕，金飞敏，杨绍波，高强，郑保富，
申请(专利权)人：菏泽皓元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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