【技术实现步骤摘要】
本披露涉及抗乙型肝炎表面抗原抗体、抗体片段及其用于降低乙型肝炎病毒感染的可能性或治疗的用途。
技术介绍
1、乙型肝炎病毒(hbv)是一种包膜的嗜肝病毒，其感染肝脏，并可导致慢性乙型肝炎(chb)、肝硬化和肝细胞癌(hcc)。虽然有一种安全的抗hbv的疫苗，但全世界每年至少有600,000人死于hbv相关障碍。疾病进展受病毒载量、基因型和特异性病毒突变的影响(biswas等人,med.virol.[医学病毒学]2013；85:1340-1347)。基于hbv表面抗原(hbsag)中发现的抗原决定簇，将hbv分为十种基因型或分为四种血清型(asw、adr、ayw和ayr)。
2、hbv是嗜肝dna病毒(hepadnaviridae)科的一员，并且只能感染人类和灵长类。病毒粒子由小的3.2kb部分双链环状dna构成，被与肝细胞相互作用的包膜包围。hbv首先以低亲和力与肝细胞上的硫酸肝素蛋白聚糖结合。随后，大包膜蛋白的前s1脂肽与其肝细胞上的较高亲和力受体(胆汁酸转运体nctp(牛磺胆酸钠共转运多肽))结合。然后，病毒通过胞吞作用进入细胞质。
3、hbv清除和发病机理在很大程度上是由hbv感染中的适应性免疫应答介导的(guidotti等人,annu rev pathol.[病理学年评]2006；1:23-61)。为了使hbv持续存在，它必须不诱导应答，或者必须逃避或压倒应答。有趣的是，hbv仅通过不诱导应答来“逃避”先天免疫应答(wieland等人,proc natl acad sci u s a.[美国国家科学
4、目前被批准的抗病毒疗法是两种α-干扰素(ifn-α)配制品和五种核苷类似物。虽然核苷以不同的效力和抗药性屏障抑制hbv dna聚合酶活性时，但这种疗法并不能消除病毒，并且患者将终生接受这种疗法。因此，需要更好的疗法来抑制乙型肝炎感染。
技术实现思路
1、本披露涉及针对乙型肝炎的中和抗体和/或其片段，以及减少乙型肝炎表面抗原(hbsag)量的抗体。
2、一种抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合hbsag。
3、抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合hbsag。在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段结合至hbsag及其突变。
4、抗体，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合并中和乙型肝炎。在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段中和乙型肝炎或hbsag中含有突变的乙型肝炎。在另一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段降低了hbsag的量。在另一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段降低了血液中循环hbsag的量。
5、一种分离的抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链可变区，所述重链可变区包含(a)seq id no:9的hcdr1(cdr-互补决定区)、(b)seq id no:10的hcdr2、(c)seq id no:11的hcdr3，以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)seq id no:25的lcdr1、(e)seq id no:26的lcdr2、以及(f)seq id no:27的lcdr3；
6、(ii)重链可变区，所述重链可变区包含(a)seq id no:41的hcdr1、(b)seq id no:42的hcdr2、(c)seq id no:43的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)seq idno:57的lcdr1、(e)seq id no:58的lcdr2、以及(f)seq id no:59的lcdr3；
7、(iii)重链可变区，所述重链可变区包含(a)seq id no:73的hcdr1、(b)seq idno:74的hcdr2、(c)seq id no:75的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)seqid no:89的lcdr1、(e)seq id no:90的lcdr2、以及(f)seq id no:91的lcdr3；
8、(iv)重链可变区，所述重链可变区包含：(a)seq id no:105的hcdr1、(b)seq idno:106的hcdr2、(c)seq id no:107的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)seq id no:121的lcdr1、(e)seq id no:122的lcdr2、以及(f)seq id no:123的lcdr3；
9、(v)重链可变区，所述重链可变区包含：(a)seq id no:137的hcdr1、(b)seq idno:138的hcdr2、(c)seq id no:139的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)seq id no:153的lcdr1、(e)seq id no:154的lcdr2、以及(f)seq id no:155的lcdr3；
10、(vi)重链可变区，所述重链可变区包含：(a)seq id no:169的hcdr1、(b)seq idno:170的hcdr2、(c)seq id no:171的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)seq id no:185的lcdr1、(e)seq id no:186的lcdr2、以及(f)seq id no:187的lcdr3；
11、(vii)重链可变区，所述重链可变区包含：(a)seq id no:201的hcdr1、(b)seq idno:202的hcdr2、(c)seq id no:203的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)seq id no:217的lcdr1、(e)seq id no:218的lcdr2、以及(f)seq id no:219的lcdr3；
12、(viii)重链可变区，所述重链可变区包含：(a)seq id no:233的hcdr1、(b)seq idno:234的hcdr2、(c)seq id no:235的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)seq id本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.分离的抗乙型肝炎表面抗原抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，所述重链可变区包含：(a)SEQ ID NO:9的HCDR1(CDR-互补决定区)、(b)SEQ ID NO:10的HCDR2、(c)SEQ ID NO:11的HCDR3，以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)SEQ ID NO:25的LCDR1、(e)SEQ ID NO:26的LCDR2、以及(f)SEQ ID NO:27的LCDR3；
2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆抗体。
3.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
4.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是人工程化抗体。
5.一种分离的抗乙型肝炎表面抗原抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：含有SEQ ID NO:18的重链可变区(vH)，和含有SEQ ID NO:34的轻链可变区(vL)；
6.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆
7.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
8.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是人工程化抗体。
9.如权利要求1至8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段具有降低的糖基化或无糖基化或为低岩藻糖基化。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，还包含药学上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体含有组氨酸或糖。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述糖是蔗糖。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含多种权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中组合物中至少0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、5％或更多的抗体具有α2,3-连接的唾液酸残基。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含多种权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体均不包含二等分的GlcNAc。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述组合物被制备为冻干物。
16.如权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求10至15中任一项所述的药物组合物在制造用于中和乙型肝炎病毒感染的方法的药物中的用途，其中该方法包括通过注射或输注向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求10至15中任一项所述的药物组合物。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述有需要的患者被诊断患有乙型肝炎病毒尿症或乙型肝炎病毒血症。
18.如权利要求16所述的用途，其中所述有需要的患者被诊断为在血液或血清中存在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。
19.如权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求10至15中任一项所述的药物组合物在制造用于治疗或降低乙型肝炎病毒相关障碍可能性的药物中的用途，其中所述治疗或降低包括经由注射或输注向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求10至15中任一项所述的药物组合物，并且其中所述障碍是：肝功能衰竭、肝硬化或肝细胞癌。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段或组合物在注射或输注之前被重构。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段或药物组合物与另一种治疗剂组合施用。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述治疗剂是抗病毒剂。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述抗病毒剂是：拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦或α-干扰素。
24.如权利要求21所述的用途，其中所述治疗剂是免疫检查点抑制剂的拮抗剂。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂的拮抗剂选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM3、CTLA-4、LAG-3、CEACAM-1、CEACAM-5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFR。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂的拮抗剂是抗PD-L1抗体。
27.如权利要求21所述的用途，其中所述治疗...
【技术特征摘要】
1.分离的抗乙型肝炎表面抗原抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，所述重链可变区包含：(a)seq id no:9的hcdr1(cdr-互补决定区)、(b)seq id no:10的hcdr2、(c)seq id no:11的hcdr3，以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：(d)seq id no:25的lcdr1、(e)seq id no:26的lcdr2、以及(f)seq id no:27的lcdr3；
2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆抗体。
3.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
4.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是人工程化抗体。
5.一种分离的抗乙型肝炎表面抗原抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：含有seq id no:18的重链可变区(vh)，和含有seq id no:34的轻链可变区(vl)；
6.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆抗体。
7.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
8.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是人工程化抗体。
9.如权利要求1至8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段具有降低的糖基化或无糖基化或为低岩藻糖基化。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，还包含药学上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体含有组氨酸或糖。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述糖是蔗糖。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含多种权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中组合物中至少0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、5％或更多的抗体具有α2,3-连接的唾液酸残基。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含多种权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体均不包含二等分的glcnac。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述组合物被制备为冻干物。
16.如权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求10至15中任一项所述的药物组合物在制造用于中和乙型肝炎病毒感染的方法的药物中的用途，其中该方法包括通过注射或输注向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求10至15中任一项所述的药物组合物。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述有需要的患者被诊断患有乙型肝炎病毒尿症或乙型肝炎病毒血症。
18.如权利要求16所述的用途，其中所述有需要的患者被诊断为在血液或血清中存在乙型肝炎表面抗原(hbsag)。
19.如权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求10至15中任一项...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·埃韦特，M·M·霍尔多夫，E·特拉吉埃，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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