【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种化合物以及含有该化合物的抗体偶联药物。本专利技术还涉及包含所述抗体偶联药物的药物组合物及其用途。具体地，所述抗体偶联药物为抗her3的抗体偶联药物。
技术介绍
1、癌症是危害人类生命健康的头号杀手。传统治疗包括手术、化疗和放疗等方式，但这些方法通常在杀死癌细胞的同时对正常细胞产生毒副作用，导致一个狭窄的治疗窗口。免疫疗法是一种重要的癌症治疗手段，通常利用人体自身的免疫机制来对抗癌细胞，由于其高靶向性和副作用小的独特优势，是早期病灶较小的癌症患者的优选治疗方案。但针对晚期实体瘤来说，免疫疗法效果有限，需要联合其他方法共同抗击癌细胞(李云峰,辛杰,李静,等.抗体偶联药物连接技术的研究进展[j].中国新药与临床杂志,2022,41(12):10.)。
2、抗体偶联药物(antibody drug conjugate，adc)是一种新兴的大分子靶向药物，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。adc由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的有效载荷(payload)，以及连接抗体和有效载荷的连接子(linker)。adc药物进入血液循环后，其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，结合形成的复合物通过受体介导的内吞作用(可分为网格蛋白介导的内吞作用clathrin-mediated endocytosis、细胞膜洞穴样内陷cave-like invagination、巨胞饮作用macropinocytosis以及网格蛋白和小窝蛋白非依赖性内吞作
3、有效载荷在肿瘤内的积累是有限的，因此需要在亚纳摩尔浓度下杀死肿瘤。另外还需要具备很好的稳定性，使之在循环系统和溶酶体中保持结构完整和活性。常见的有效载荷主要包括微管蛋白抑制剂和dna损伤剂。微管蛋白抑制剂通过抑制微管蛋白的生成和聚集，以达到杀伤肿瘤细胞，并抑制肿瘤细胞的快速增殖的目的。常用于adc构建的微管蛋白抑制剂包括美登素类(maytansines)、奥瑞他汀类(auristatins)和微管溶素(tubulysins)等。dna损伤剂因作用机制不同而分为3大类：dna双链破坏剂、dna插入剂和dna烷基化剂。dna在细胞的生长和增殖过程中至为关键，对其进行破坏，能够高效杀伤肿瘤细胞并抑制其快速增殖。常用于adc构建的dna损伤剂包括吡咯苯并氮卓类和吲哚氯苯并氮卓类(例如吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮杂卓，pbd)、杜卡霉素、喜树碱(cpt)及其衍生物(例如拓扑异构酶i抑制剂dxd和sn-38)、卡奇霉素等(dan nirnoy,setua saini,kashyapvivek k et al.antibody-drug conjugates for cancer therapy:chemistry toclinical implications.[j].pharmaceuticals(basel),2018,11:undefined.)。
4、her3是人表皮生长因子受体(human epidermal receptor，her)家族成员之一，由胞外的配体结合区、α-螺旋的跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区3部分组成。her3在多种侵袭性肿瘤中异常过表达,包括乳腺肿瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、转移性结肠癌、头颈部癌、胰腺癌、卵巢癌、透明细胞肉瘤、胃癌和皮肤癌等。her3可与配体神经调节蛋白(neuregulin，nrg)结合，虽然其缺乏内在的酪氨酸激酶活性，但her3可以通过与her2形成异二聚体，诱导胞内高度保守的激酶残端发生交联磷酸化，即一个受体使另一受体上特定的酪氨酸残基磷酸化，进而招募并激活下游蛋白，直接激活pi3k/akt通路，引起信号级联反应，促进肿瘤细胞发生与发展。
5、综上所述，开发药效显著、毒副作用小的靶向her3的adc药物具有广阔前景。
技术实现思路
1、本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，制得了一种能够作为连接子和有效荷载的化合物，并进一步制得了抗体偶联药物。制得的抗体偶联药物具有良好的稳定性和/或生物学活性。由此提供了下述专利技术：
2、本专利技术的一个方面涉及一种化合物或其可药用盐，其中，所述化合物包括依次连接的：式iii化合物、n个丙氨酸、和式iv化合物，
3、
4、
5、其中，
6、n为2、3、4、5或6；
7、式iii化合物、n个丙氨酸、和式iv化合物两两之间独立地为直接连接(例如通过化学键连接)或者通过化学基团连接。
8、本专利技术的化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、n,n’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。
9、在本专利技术的一些实施方式中，所述的化合物或其可药用盐，其结构式如下面的式i所示，
10、
11、其中，
12、a表示丙氨酸(丙氨酸残基)；
13、m为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
14、n为2、3、4、5或6。
15、在本专利技术的一些实施方式中，所述的化合物或可药用盐，其中，所述化合物如下面的式ii所示，
16、
17、本专利技术的另一方面涉及一种抗体偶联药物(adc)，其包含抗体或其抗原结合片段、连接子和有效荷载，
18、其中，连接子和有效荷载为本专利技术中任一项所述的化合物或其可药用盐；
19、优选地，连接子与抗体或其抗原结合片段通过一个或多个硫醚键连接；
20、优选地，连接子本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物或其可药用盐，其中，所述化合物包括依次连接的：式III化合物、n个丙氨酸、和式IV化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其结构式如下面的式I所示，
3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的化合物或可药用盐，其中，所述化合物如下面的式II所示，
4.一种抗体偶联药物，其包含抗体或其抗原结合片段、连接子和有效荷载，其中，
5.根据权利要求4所述的抗体偶联药物，其中，所述抗体为IgG抗体，优选为IgG1抗体。
6.根据权利要求4至5中任一权利要求所述的抗体偶联药物，其中，所述抗体为抗HER3抗体。
7.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的抗体偶联药物，其中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，
8.根据权利要求7所述的抗体偶联药物，其中，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ IDNO:7所示，和所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示。
9.根据权利要求4至8中任一权利要求所述的抗体偶联药物，其中，所述抗体的重链恒定区为Ig gamma-1chain
10.根据权利要求4至9中任一权利要求所述的抗体偶联药物，其中，所述抗体的重链恒定区的氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示；和轻链恒定区的氨基酸序列如SEQ ID NO:13所示。
11.根据权利要求4至10中任一权利要求所述的抗体偶联药物，其中，偶联于每个抗体分子上的连接子-有效载荷的平均数为1-8。
12.根据权利要求4至11中任一权利要求所述的抗体偶联药物，其具有ADCC活性。
13.根据权利要求4至12中任一权利要求所述的抗体偶联药物，其中，
14.一种药物组合物，其包含权利要求4至13中任一权利要求所述的抗体偶联药物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
15.权利要求4至13中任一权利要求所述的抗体偶联药物在制备治疗或预防肿瘤的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.化合物或其可药用盐，其中，所述化合物包括依次连接的：式iii化合物、n个丙氨酸、和式iv化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其结构式如下面的式i所示，
3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的化合物或可药用盐，其中，所述化合物如下面的式ii所示，
4.一种抗体偶联药物，其包含抗体或其抗原结合片段、连接子和有效荷载，其中，
5.根据权利要求4所述的抗体偶联药物，其中，所述抗体为igg抗体，优选为igg1抗体。
6.根据权利要求4至5中任一权利要求所述的抗体偶联药物，其中，所述抗体为抗her3抗体。
7.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的抗体偶联药物，其中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，
8.根据权利要求7所述的抗体偶联药物，其中，所述重链可变区的氨基酸序列如seq idno:7所示，和所述轻链可变区的氨基酸序列如seq id no:9所示。
9.根据权利要求4至8中任一权利要求所述的抗体偶联...
【专利技术属性】
技术研发人员：李百勇，夏瑜，王忠民，张鹏，
申请(专利权)人：中山康方生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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