【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于尼莫地平杂质领域，具体涉及一种尼莫地平杂质e及其制备方法和应用。
技术介绍
1、尼莫地平(nimodipine)，化学名为异丙基-2-甲氧乙基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，是第二代1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂。临床用于预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头痛、突发性耳聋等，是脑血管疾病治疗的首选用药。
2、尼莫地平为二氢吡啶类衍生物，其特点即光不稳定性，为了控制尼莫地平原料药及相关制剂产品的质量，各国药典对尼莫地平杂质做出了相应的规定，中国药典公开尼莫地平杂质i，并规定杂质限度：杂质i≤0.5％，其他单杂≤1.0％，总杂≤2.0％。欧洲药典公开杂质a(对应中国药典中杂质i)、杂质b和杂质c，并规定杂质限度：杂质c≤0.2％，其他单杂≤0.10％，总杂≤0.5％。
3、
4、由此可见，除杂质a、b、c外，尼莫地平原料药及相关制剂还存在许多未知杂质。罗晶等人[1]对尼莫地平各杂质进行了研究，采用hplc-ms与nmr等分析方法对其结构进行了确定，首次发现了新杂质2。riekes m k等人[2]研究表明，尼莫地平在酸降解、碱降解、光降解条件下产生多种降解产物，但未研究降解产物的具体结构。
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6、本申请的专利技术人在尼莫地平原料药及相关制剂的研究过程中，发现了对羟基苯甲酸、羟苯甲酯、杂质f以及全新结构的杂质e和杂质g，且杂质e、f、g在稳定性期间显著增长。因此，需要
7、
8、参考文献：
9、[1]罗晶,刘海静,贺浪冲,等.hplc法测定尼莫地平及其制剂的有关物质[j].药物分析杂志,2007,27(7):1039-1042.
10、[2]riekes m k,rauber g s,gislaine k,et al.determination of nimodipinein the presence of its degradation products and overall kinetics through astability-indicating lc method[j].journal of chromatographic science,2013(6):511-516.
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题在于：提供一种全新结构的尼莫地平杂质e，包括尼莫地平和杂质e的药物组合物，杂质e的制备方法，以及杂质e在医药领域的应用。
2、上述要解决的技术问题，通过以下技术方案实现：
3、本专利技术提供了一种尼莫地平类似物，为式e所示的化合物或其药学上可接受的盐：
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5、本专利技术提供了一种药物组合物，包括尼莫地平和尼莫地平类似物e。
6、优选的，药物组合物中尼莫地平类似物e含量≤0.5％。
7、更优选的，药物组合物中尼莫地平类似物e含量≤0.3％。
8、优选的，药物组合物还包括溶剂，溶剂包括但不限于水、乙醇中的一种或几种。
9、优选的，药物组合物还包括增溶剂，增溶剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种。
10、优选的，药物组合物还包括抑菌剂，抑菌剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或多种。
11、优选的，药物组合物还包括ph调节剂，ph调节剂包括但不限于枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠中的一种或多种。
12、更优选的，药物组合物还包括如下组分：乙醇、甘油和对羟基苯甲酸甲酯和聚乙二醇。
13、更优选的，药物组合物还包括如下组分：乙醇、甘油、对羟基苯甲酸甲酯和聚乙二醇、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠和水。
14、更优选的，药物组合物还包括如下组分：乙醇、聚乙二醇、枸橼酸钠、枸橼酸和水。
15、本专利技术还提供了一种尼莫地平类似物e的制备方法，反应路线如下：
16、
17、反应步骤包括：杂质f和甲酸，在有机溶剂中发生甲酰化反应，得杂质e。
18、优选的，有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
19、更优选的，有机溶剂为二氯甲烷。
20、优选的，甲酰化反应还包括使用活化剂。
21、更优选的，活化剂为羰基咪唑。
22、进一步而言，本专利技术提供的尼莫地平类似物e的制备方法，包括如下步骤：
23、1)杂质f、甲酸和活化剂，在有机溶剂中进行甲酰化反应；
24、2)萃洗并经硅胶柱纯化，得杂质e。
25、优选的，步骤1)中杂质f、甲酸和活化剂的用量比为1：0.4～10：0～2(w/w)。
26、更优选的，步骤1)中杂质f、甲酸和活化剂的用量比为1：0.4：1.4(w/w)。
27、优选的，步骤1)中甲酰化反应温度为25℃～120℃，反应时间为4h～16h。
28、更优选的，步骤1)中甲酰化反应温度为50℃，反应时间为5h。
29、最优选的，步骤1)为取甲酸0.2g，羰基咪唑0.7g，二氯甲烷20ml，搅拌均匀后加入0.5g杂质f，50℃反应5h。
30、优选的，步骤2)中萃洗溶剂包括但不限于水、饱和碳酸氢钠、稀氨水中的一种或几种。
31、更优选的，步骤2)中萃洗溶剂为水。
32、优选的，步骤2)中硅胶柱纯化的洗脱剂包括但不限于乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、甲醇中的一种或几种。
33、更优选的，步骤2)中硅胶柱纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2。
34、最优选的，步骤2)为用水萃洗，用无水硫酸钠干燥；浓缩有机相并采用硅胶柱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2，收集洗脱液并用少量甲基叔丁基醚带流，得到类白色固体即为杂质e。
35、本专利技术还提供了尼莫地平类似物e在医药领域的应用，其用途包括但不限于用于杂质检测、尼莫地平原料或其制剂的质量控制。
36、一种尼莫地平类似物e，可作为尼莫地平杂质e，用于尼莫地平原料或其制剂中的杂质检测。
37、优选的，该杂质检测方法为采用高效液相色谱法检测尼莫地平杂质。此处所指的尼莫地平杂质，包括但不限于现有已公开的已知杂质(例如，对羟基苯甲酸、羟苯甲酯、杂质a、杂质b、杂质c、杂质f等)，以及申请人发现的未知杂质e、杂质g等。
38、更优选的，采用高效液相色谱法检测尼莫地平杂质时，色谱柱选用：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
39、更优选的，采用高效液相色谱法检测尼莫地平杂质时，流动相选用：以磷酸二氢钾为流动相a，以甲醇-乙腈为流动相b，按下表线性梯度洗脱：
40、...
【技术保护点】
1.一种尼莫地平类似物，为式E所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，包括尼莫地平和权利要求1所述的尼莫地平类似物E。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述尼莫地平类似物E含量≤0.5％。
4.一种权利要求1所述的尼莫地平类似物E的制备方法，反应路线如下：
5.如权利要求4所述的尼莫地平类似物E的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
6.如权利要求4所述的尼莫地平类似物E的制备方法，其特征在于，所述甲酰化反应还包括使用活化剂；优选的，活化剂为羰基咪唑。
7.权利要求1所述的尼莫地平类似物E在医药领域的应用，其用途包括但不限于用于杂质检测、尼莫地平原料或其制剂的质量控制。
8.如权利要求7所述的尼莫地平类似物E在医药领域的应用，包括作为尼莫地平杂质E，用于尼莫地平原料或其制剂中的杂质检测。
9.如权利要求8所述的尼莫地平类似物E在医药领域的应用，所述杂质检测方法为采用高效液相色谱法检测尼莫地平杂质。<...
【技术特征摘要】
1.一种尼莫地平类似物，为式e所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，包括尼莫地平和权利要求1所述的尼莫地平类似物e。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述尼莫地平类似物e含量≤0.5％。
4.一种权利要求1所述的尼莫地平类似物e的制备方法，反应路线如下：
5.如权利要求4所述的尼莫地平类似物e的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
6.如权利要求4所述的尼莫地平类似物e的制备方法，其特征在于，所述甲酰化反应还包括使用活化剂；优...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋霄霄，陈慧，付莉娜，周娜，叶慧，徐梦露，陈晓萍，贾飞，
申请(专利权)人：杭州百诚医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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