【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及生物制药领域，具体地说，涉及用于制备靶向分子-药物缀合物的接头，以及相应缀合物、其制备方法和用途。
技术介绍
1、已发现，her2在包括乳腺癌和胃癌在内的若干类型癌症中过表达，并且它被证明是有前景的癌症治疗靶标。有多种靶向her2的治疗方式已获得批准，包括her2酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼(lapatinib)、妥卡替尼(tucatinib))、治疗性her2抗体(herceptin、perjeta)和靶向her2的adc(kadcyla、enhertu)。这些治疗剂显著提高了her2阳性乳腺癌和胃癌患者的存活率。特别地说，enhertu不仅在her2高表达患者中展示强大功效，而且在her2中/低表达患者中也展现功效迹象，这可以潜在地使更多的表达her2的癌症患者受益。尽管enhertu功效强大，但它引起超过10％的间质性肺病，这限制了它在一部分患者中的使用。
2、enhertu以及其它市售adc和处于临床试验中的大部分adc都是通过化学缀合法，使用硫代琥珀酰亚胺结构(硫代琥珀酰亚胺键)使小分子药物与靶向抗体或蛋白质缀合来制备。硫代琥珀酰亚胺结构是由硫醇基与马来酰亚胺反应形成。然而，硫代琥珀酰亚胺键不稳定。在生物体中，逆迈克尔加成(michael addition)或与其它硫醇基交换导致细胞毒素从adc脱落，并产生脱靶毒性，这将降低安全性，并且限制临床应用。
3、trop2是由tacstd2基因所编码的跨膜糖蛋白。它是胞内钙信号转导蛋白，并且在多种肿瘤中过表达。immu-132(也称为sg)和d
4、由fgfr3基因编码的蛋白质是纤维母细胞生长因子受体(fgfr)家族的成员并且能结合至酸性和碱性纤维母细胞生长因子(fgf)，而且在骨骼发育和维持中扮演重要角色。它可以是adc的重要靶标。
5、本案专利技术人已经开发出一种新颖的分支接头，它不含马来酰亚胺基团，并且通过尾部的氨基酸与抗体的特定位点缀合，从而避免了血液中潜在的不稳定性。同时，分支接头具有良好的组装能力，并且可方便地且环境友好地适合于多种不同的负载物和商品化的接头-负载物片段。所形成的接头-负载物结构容易分离和纯化，这有利于后期的cmc开发。另外，通过将不同种类的接头与不同抗体缀合，使接头的稳定性、相容性和由接头形成的adc的优良生物活性得到验证。
6、还提供了相较于基准物(例如enhertu)具有更好分子稳定性和更好抗肿瘤功效的一些缀合物。另外，所述缀合物可具有良好的物理化学特性、良好的药物动力学特性和良好的安全性。此外，高模块化设计使得其容易组装多种药物。
技术实现思路
1、在第一方面，提供一种式(i)化合物：
2、
3、其中，
4、w是氢、lkb或-c2h4-(peg)t-(co)nh2；
5、y是lka-lkb；
6、每个lka独立地选自
7、每个lkb独立地是l2―l1―b；
8、每个b独立地是端基r10，或以下各项的组合：1)自切除间隔子sp1；2)化学键，或选自以下的二价基团中的一者或两者或更多者的组合：-cr1r2-、c1-10亚烷基、c4-10亚环烷基、c4-10亚杂环基和-(co)-；以及3)端基r10；
9、r10是氢，或是当与负载物中的基团反应时可离去的基团；
10、每个l1独立地是包含能够被酶裂解的氨基酸序列的可裂解序列1，并且可裂解序列1包含1至10个氨基酸；
11、每个l2独立地是化学键；或c2-20亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或多个-ch2-结构任选地被-cr3r4-、-o-、-(co)-、-s(＝o)2-、-nr5-、c4-10亚环烷基、c4-10亚杂环基、亚苯基置换；其中所述亚环烷基、亚杂环基和亚苯基各自独立地未被取代或被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、-c1-10烷基、-c1-10卤代烷基、-c1-10亚烷基-nh-r8和-c1-10亚烷基-o-r9；
12、ld2和每个ld1独立地是化学键；或选自-nh-c1-20亚烷基-(co)-、-nh-(peg)i-(co)-，或是天然氨基酸，或聚合度为2至10的低聚天然氨基酸，所述天然氨基酸或低聚天然氨基酸独立地未被取代或其侧链被-(co)-(peg)j-or11取代；
13、-(peg)t-、-(peg)i-和-(peg)j-各自是peg片段，所述peg片段包含指定数量的连续-(o-c2h4)-结构单元或连续-(c2h4-o)-结构单元并且在一个末端具有可选的额外c1-10亚烷基；
14、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9各自独立地选自氢、卤素、-c1-10烷基、-c1-10卤代烷基、c4-10亚环烷基；或
15、r1和r2与其所连接的碳原子一起形成3至6元环烷基；或
16、r3和r4与其所连接的碳原子一起形成3至6元环烷基；
17、r11是c1-10烷基；
18、m是1至5的任何整数；
19、n是2至20的任何整数；
20、d是1至6的任何整数，特别是1、2、3；
21、每个i独立地是0至100的整数，优选是0至20的整数；优选地，每个i独立地是0至12的整数，更优选是0至8的整数，特别是4；
22、每个j独立地是1至100的整数，优选是1至20的整数；优选地，每个j独立地是1至12的整数，更优选是8至12的整数，特别是8或12；
23、每个t独立地是1至100的整数，优选是1至20的整数；优选地，每个t独立地是1至12的整数，更优选是8至12的整数，特别是8或12。
24、在第二方面，提供一种具有式(ii)结构的化合物：
25、
26、其中
27、q是氢、-c2h4-(peg)t-(co)nh2或lkb―p；
28、m是lka-lkb―p；
29、p是负载物，所述负载物连接至式(i)化合物的b部分或l1部分；
30、n、d、ld1、ld2、t、lka和lkb如式(i)中所定义。
31、在第三方面，提供一种具有式(iii)结构的缀合物：
32、
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【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其选自
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其选自
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自
8.一种具有式(II)结构的化合物
9.一种缀合物，其具有式(III)的结构：
10.根据权利要求9所述的缀合物，其中
11.根据权利要求9或10所述的缀合物，其中
12.根据权利要求9至11中任一项所述的缀合物，其中
13.根据权利要求9至12中任一项所述的缀合物，其中
14.根据权利要求9至13中任一项所述的缀合物，其中所述负载物选自
15.根据权利要求9至14中任一项所述的缀合物，其中式(III)具有以下结构：
16.一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的根据权利要求9至15中任一
17.根据权利要求9至15中任一项所述的缀合物或根据权利要求16所述的药物组合物在制造用于治疗疾病的药剂中的用途，其中所述疾病是肿瘤或自身免疫疾病；优选是HER2阳性肿瘤、TROP2阳性肿瘤或FGFR3阳性肿瘤；
18.一种式(IV)的化合物，
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述式(IV)具有以下结构：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其选自
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其选自
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自
8.一种具有式(ii)结构的化合物
9.一种缀合物，其具有式(iii)的结构：
10.根据权利要求9所述的缀合物，其中
11.根据权利要求9或10所述的缀合物，其中
12.根据权利要求9至11中任一项所述的缀合物，其中
13.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：秦刚，胡明宇，蔡兆雄，
申请(专利权)人：启德医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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