【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种芳杂环并吡咯烷酮类化合物，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体、同位素衍生物、溶剂化物及药学上可接受的盐等结构形式；进一步，本专利技术还公开了该芳杂环并吡咯烷酮类化合物的制备方法及其制药用途，可作为pi3kγ抑制剂用于治疗pi3kγ信号通路异常表达相关的疾病，具有广阔的应用前景。
技术介绍
1、pi3ks(phosphoinostitide 3-kinases，磷脂酰肌醇-3-激酶)是一类庞大的脂质激酶家族，它负责催化磷酸化体内的pip2(4,5-磷脂酰肌醇二磷酸)成为pip3(3,4,5-磷脂酰肌醇三磷酸)。pi3k参与调节细胞生长、增殖、分化和迁移等许多重要的细胞过程，它的失调会导致诸多人类疾病的发生，包括炎症、自身免疫疾病以及肿瘤等。根据结构和生理功能的不同，pi3k可分为class i、ii、iii三个亚家族，其中class i目前是最重要且研究最多的亚家族，其进一步可分为α、β、δ和γ四种亚型，α和β在广泛分布于全身各组织，δ和γ主要分布在造血系统中。
2、pi3kγ被认为是与免疫调节最为密切相关的亚型之一，它最早在白细胞中被发现，是髓系细胞发挥功能的重要元件，包括肥大细胞的脱粒、中性粒细胞/巨噬细胞/树突细胞的迁移等。近年来研究发现，pi3kγ的激活会导致多发性硬化症的发生发展，eae动物模型实验结果显示，pi3kγ抑制剂可以缓解多发性硬化症的严重程度，带来临床打分的改善(neuroscience.2013,253,89-99)。此外，pi3kγ抑制剂在肿瘤免疫中也有
3、目前已有多种结构类型的选择性pi3kγ抑制剂被报道，包括螺旋桨构型(acsmed.chem.lett.2016,7,862-867和wo2021004421)、芳基脲类衍生物(j.med.chem.2015,58,517-521和acs med.chem.lett.2021,12,129-135)和异吲哚啉酮类衍生物等(wo2017153527a1、wo2020247496a1、wo2020210379a1)。然而现有的抑制剂往往在靶点的抑制活性和选择性、药代动力性质和安全性上存在着诸多问题，限制了其进一步开发。
4、综上所述，如何提供一种具有全新结构且生物学活性显著、高选择性的pi3kγ抑制剂，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题在于：提供了一种全新结构的靶向小分子pi3kγ抑制剂，具有pi3kγ亚型高选择性和显著的生物学活性，用于预防或治疗与pi3kγ表达异常相关的疾病。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案具体如下：
3、本专利技术提供一种芳杂环并吡咯烷酮类化合物，为通式(一)所示的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体：
4、
5、其中：
6、r1选自-nhc(o)-r1a或-nh-r1b；
7、r1a选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-12芳基、5-14元杂芳基、nr1cr1d或or1c；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-12芳基、5-14元杂芳基未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、氧代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c1-6烷硫基、c1-6烷砜基、c6-12芳基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基；
8、r1b选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-12芳基、5-14元杂芳基；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-12芳基或5-14元杂芳基未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、氧代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c1-6烷硫基、c1-6烷砜基、c6-12芳基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基；
9、r1c、r1d各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基或4-10元杂环基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基或4-10元杂环基未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、氧代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷砜基、c1-6烷硫基、c1-6烷胺基、4-10元杂环基、c6-12芳基或5-14元杂芳基；或
10、r1c和r1d也可以相互连接与共同相连的原子形成3-8元的脂肪环或者杂环，所述脂肪环和杂环可以是饱和的，也可以是不饱和的；所述脂肪环或杂环未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、氧代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷砜基、c1-6烷硫基、c1-6烷胺基、4-10元杂环基、c6-12芳基或5-14元杂芳基；
11、环a选自以下结构：
12、
13、环b选自苯环、吡啶或嘧啶；
14、r2选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c1-6烷硫基、c1-6烷砜基、-n(r2a)-c(o)-r2b、-n(r2a)-so2-r2b、-c(o)-nr2ar2b、-c(o)-r2a、-or2a-、c6-12芳基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c1-6烷硫基、c1-6烷砜基、c6-12芳基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、氧代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷砜基、c1-6烷硫基、c1-6烷胺基、4-10元杂环基、c6-12芳基或5-14元杂芳基；
15、r2a、r2b各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c1-6烷胺基、c6-12芳基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c1-6烷胺基、c6-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种芳杂环并吡咯烷酮类化合物，为具有如下结构通式(Ia)、(IIa)、(Ib)或(IIb)的化合物，或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的芳杂环并吡咯烷酮类化合物，其特征在于，为具有如下结构通式(Ia)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的芳杂环并吡咯烷酮类化合物，其特征在于，为具有如下结构通式(Ib)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐：
4.根据权利要求1-3中所述的芳杂环并吡咯烷酮类化合物，其特征在于，为具有如下结构通式(Ic)、(IIc)、(Id)或(IId)的化合物或其药学上可接受的盐：
5.如权利要求1-4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，其特征在于，所述R1a选自C1-6烷基或C3-8环烷基；所述R1b选自氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6烷硫基。
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，其特征在于，所述R2选自氢、-OR2a、C1-6烷基、-C(O)-NR2aR2b、C3-8环烷基、C6-12芳基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12芳基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
8.如权利要求7中所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，其特征在于，所述R2为氢、甲基、
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，其特征在于，所述R3选自氢、卤素、氰基、-P(O)R3aR3b、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷砜基或4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷砜基或4-10元杂环基未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，其特征在于，所述R3优选为氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、
11.一种芳杂环并吡咯烷酮类化合物，为具有如下结构的化合物、同分异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
12.一种药物组合物，包含如权利要求1～11中任一项所述化合物作为活性组分，以及至少一种药学上可接受的载体。
13.一种如权利要求1～11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物在制备预防或治疗与PI3Kγ信号通路相关的疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的疾病包括但不限于：1)慢性炎症性疾病，如痛风、肾炎、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肝炎、糖尿病、肠炎等；2)急性炎症疾病，如创伤性脑损伤、伤口、牙痛、急性肾炎、病毒感染、败血症、烧伤、感染性休克；3)心血管疾病，如心肌缺血、心衰等；4)神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、脑膜炎、头痛、神经病理性疼痛等；5)自身免疫性疾病，如特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、系统性血管炎；6)呼吸系统疾病，如COPD、哮喘、肺炎、肺结核等；7)代谢综合症，如肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高尿酸、高胰岛素血症等；8)消化系统，如病毒性肝炎、肝硬化、肝纤维化、肠炎等；9)肿瘤及肿瘤转移、肿瘤并发症等；优选自特应性皮炎或银屑病。
15.化合物IV-SM1或F-7，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，用于制备权利要求1～11中任一项所述的化合物：
...【技术特征摘要】
1.一种芳杂环并吡咯烷酮类化合物，为具有如下结构通式(ia)、(iia)、(ib)或(iib)的化合物，或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的芳杂环并吡咯烷酮类化合物，其特征在于，为具有如下结构通式(ia)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的芳杂环并吡咯烷酮类化合物，其特征在于，为具有如下结构通式(ib)或(iib)的化合物或其药学上可接受的盐：
4.根据权利要求1-3中所述的芳杂环并吡咯烷酮类化合物，其特征在于，为具有如下结构通式(ic)、(iic)、(id)或(iid)的化合物或其药学上可接受的盐：
5.如权利要求1-4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，其特征在于，所述r1a选自c1-6烷基或c3-8环烷基；所述r1b选自氢或c1-6烷基，所述c1-6烷基未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基或c1-6烷硫基。
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，其特征在于，所述r1a选自甲基、乙基或环丙基；所述r1b选自氢、
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，其特征在于，所述r2选自氢、-or2a、c1-6烷基、-c(o)-nr2ar2b、c3-8环烷基、c6-12芳基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基，所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c6-12芳基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基未被取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基；
8.如权利要求7中所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物或同分异构体，其特征在于，所述r2为氢、甲基、
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同...
【专利技术属性】
技术研发人员：张冯敏，顾东炎，邱梦媛，周国亮，
申请(专利权)人：杭州百新生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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