【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学的，具体涉及一种janus激酶(jak)抑制活性的7-氮杂吲哚化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用。
技术介绍
1、janus激酶(jak)是负责转导许多炎症相关细胞因子信号从细胞因子膜受体到stat转录因子的细胞质酪氨酸蛋白激酶。jak/stat信号转导异常与许多疾病有关，参与免疫炎症相关的疾病如器官移植排斥反应、多发性硬化、类风湿性关节炎、i型糖尿病、狼疮、银屑病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎和鼻炎、皮疹等。已有研究表明高选择性作用于jak3激酶可以避免不必要的副作用，因此提高jak3激酶抑制剂的活性和选择性，能够进一步提高jak3激酶抑制剂的临床使用效果，相较于目前临床应用的pan-jak抑制剂和选择性jak1、jak2抑制剂具有显著的临床优势。
2、现有技术(申请号：202211018957.x)公开了一种高选择性的7-氮杂吲哚类jak3激酶抑制剂，其结构如下所示。该7-氮杂吲哚化合物同时对tec激酶家族具有良好的抑制效果，在类风湿性关节炎cia小鼠模型、dss诱导的小鼠溃疡性肠炎模型、放射性肺损伤小鼠模型展现出良好的免疫抑制效果，因此该化合物在自身免疫和炎症疾病中具有良好的应用前景。
3、
4、药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，不同晶型会导致稳定性、吸收和生物利用度的差异，从而影响药物临床疗效。因此该7-氮杂吲哚化合物的晶型及其制备技术对该药物应用具有非常重要的意义。
技术实现思路
1、本专利
2、本专利技术提供了一种7-氮杂吲哚化合物的结构式为：
3、
4、所述的7-氮杂吲哚化合物可存在多种不同的结晶形态。
5、一种7-氮杂吲哚化合物的晶型i，使用x射线衍射法，2θ角在约7.3°、9.5°、15.6°、18.2°、20.0°处有特征衍射峰。
6、一种7-氮杂吲哚化合物的晶型ii，使用x射线衍射法，2θ角在约8.4°、12.8°、15.8°、16.8°、18.6°20.3°处有特征衍射峰。
7、一种7-氮杂吲哚化合物的晶型iii，使用x射线衍射法，2θ角在约9.6°、14.7°、19.2°、20.1°、21.7°处有特征衍射峰。
8、一种7-氮杂吲哚化合物的晶型iv，使用x射线衍射法，2θ角在约12.1°、14.5°、17.9°、18.7°处有特征衍射峰。
9、一种7-氮杂吲哚化合物的晶型v，使用x射线衍射法，2θ角在约7.3°、8.9°、14.5°、18.3°处有特征衍射峰。
10、一种7-氮杂吲哚化合物的晶型vi，使用x射线衍射法，2θ角在约6.1°、6.8、7.1°、18.0°、19.9°处有特征衍射峰。
11、一种7-氮杂吲哚化合物的晶型vii，使用x射线衍射法，2θ角在约9.1°、11.6°、14.3°、19.4°、20.0°处有特征衍射峰。
12、一种7-氮杂吲哚化合物的晶型viii，使用x射线衍射法，2θ角在约7.2°、9.2°、18.7°、20.7°处有特征衍射峰。
13、进一步的，所述晶型ii，使用x射线衍射法，2θ角还在约11.7°、16.2°、18.3°处有特征衍射峰；更进一步的，2θ角还在约22.0°、22.2°、25.1°、26.3°处有特征衍射峰。
14、进一步的，所述晶型iii，使用x射线衍射法，2θ角还在约10.4°、14.2°、16.3°处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为±0.2°。更进一步的，所述晶型iii还在约22.4°、24.0°、27.3°处有特征衍射峰。
15、进一步的，所述晶型iv，使用x射线衍射法，2θ角还在约15.1°、15.5°、21.9°、22.4°、22.9°、22.3°、26.3°、26.6°处有特征衍射峰。
16、进一步的，晶型i具有图1所示的x射线衍射图特征或者图2对应的x射线衍射特征数据；晶型ii具有图8所示的x射线衍射图特征或者图9对应的x射线衍射特征数据；晶型iii具有图15所示的x射线衍射图特征或者图16对应的x射线衍射特征数据；晶型iv具有图22所示的x射线衍射图特征或者图23对应的x射线衍射特征数据；晶型v具有图29所示的x射线衍射图特征或者图30对应的x射线衍射特征数据；晶型vi具有图37所示的x射线衍射图特征或者图38对应的x射线衍射特征数据；晶型vii具有图46所示的x射线衍射图特征；晶型viii具有图55所示的x射线衍射图特征或者图56对应的x射线衍射特征数据。
17、进一步，晶型i在148℃-165℃有一个转晶峰，熔点约为216℃。晶型ii的熔点为222～224℃，更具体的晶型ii的熔点约为223℃。晶型iii的熔点为218～220℃，更具体的晶型iii的熔点约为219℃。晶型iv的熔点为213～215℃，更具体的晶型iv的熔点约为214℃。晶型v在120℃-165℃有吸热峰，熔点约为214℃。晶型vi在115℃-160℃有吸热峰，熔点为203℃。晶型vii的熔点约为203℃。晶型viii在125℃-170℃有吸热峰，熔点约为219℃。
18、本专利技术的另一目的在于提供一种7-氮杂吲哚化合物晶型的组合，可作为jak激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病、癌症及其他疾病。
19、一种7-氮杂吲哚化合物晶型的组合物，包括所述晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶型vi、晶型vii、晶型viii中的一种或两种以上的组合；且所述晶型ii或/和晶型iii或/和晶型iv占晶体组合物重量在50％以上。作为优选，所述组合物包括所述晶型ii、晶型iii、晶型iv中的一种或两种；且所述晶型ii或/和晶型iii或/和晶型iv占组合物重量在50％以上。
20、本专利技术的另一目的在于提供一种7-氮杂吲哚化合物晶型的组合，可作为jak激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病、癌症及其他疾病。
21、一种7-氮杂吲哚化合物晶型的组合物，包括所述晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶型vi、晶型vii和晶型viii中的一种或两种以上的组合；且所述晶型ii或/和晶型iii或/和晶型iv占晶体组合物重量在80％以上。作为优选，所述组合物包括所述晶型ii或/和晶型iii或/和晶型iv中的一种或两种；所述晶型ii或/和晶型iii或/和晶型iv占组合物重量在80％以上。
22、本专利技术的另一目的在于提供一种7-氮杂吲哚化合物晶型的组合，可作为jak激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种7-氮杂吲哚类化合物的晶型，其特征在于：所述7-氮杂吲哚类化合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：
3.一种药物组合物，其特征在于：所述组合物包括权利要求1或2中所述晶型II、晶型III、晶型IV中的一种或两种；及药学上可接受的载体或赋形剂，且所述晶型II、晶型III或/和晶型IV占组合物总重量的百分比在50％以上。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述晶型II、晶型III或/和晶型IV占组合物总重量的百分比在80％以上。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述晶型II、晶型III或/和晶型IV占组合物总重量的百分比在90％以上。
6.一种权利要求1或2中所述晶型II的制备方法，其特征在于：向所述7-氮杂吲哚类化合物中加入溶剂形成混悬液，室温搅拌，固液分离，烘干，得晶型II；所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水中的一种或者两种及以上的组合；当所述溶剂包含乙酸乙酯或水时，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水中的两种及以上的混
7.一种权利要求1或2中所述晶型III的制备方法，其特征在于：向所述7-氮杂吲哚类化合物中加入溶剂形成混悬液，室温搅拌，固液分离，烘干，得晶型III；所述溶剂为水、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲苯、正庚烷中的一种或者两种及以上的组合；
8.一种权利要求1或2中所述晶型IV的制备方法，其特征在于：向所述7-氮杂吲哚类化合物中加入第一有机溶剂，形成溶液，再加入第二有机溶剂；搅拌析晶；固液分离，干燥得晶型IV；所述第一有机溶剂为乙醇、丙酮中的一种或者两种；所述第二有机溶剂为正庚烷。
9.一种权利要求1或2所述的晶型在制备预防或治疗JAK-STAT信号通路异常导致的疾病的药物中的应用，所述JAK-STAT信号通路异常是指JAK3激酶异常表达或其异常表达所致的JAK-STAT信号通路改变。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疾病选自自身免疫性疾病中的一种或多种，所述疾病选自斑秃、狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、因器官移植导致的并发症、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、干燥综合征、白癜风、自身免疫性肾损伤、自身免疫性肝损伤的一种或多种。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述JAK-STAT信号通路异常导致的疾病为肺损伤，所述肺损伤是指放射性肺损伤和急性肺损伤。
...【技术特征摘要】
1.一种7-氮杂吲哚类化合物的晶型，其特征在于：所述7-氮杂吲哚类化合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：
3.一种药物组合物，其特征在于：所述组合物包括权利要求1或2中所述晶型ii、晶型iii、晶型iv中的一种或两种；及药学上可接受的载体或赋形剂，且所述晶型ii、晶型iii或/和晶型iv占组合物总重量的百分比在50％以上。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述晶型ii、晶型iii或/和晶型iv占组合物总重量的百分比在80％以上。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述晶型ii、晶型iii或/和晶型iv占组合物总重量的百分比在90％以上。
6.一种权利要求1或2中所述晶型ii的制备方法，其特征在于：向所述7-氮杂吲哚类化合物中加入溶剂形成混悬液，室温搅拌，固液分离，烘干，得晶型ii；所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水中的一种或者两种及以上的组合；当所述溶剂包含乙酸乙酯或水时，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水中的两种及以上的混合溶剂；
7.一种权利要求1或2中所述晶型iii的制备方法，其特征在于：向所述7-氮杂吲哚类化合物中加入溶剂形成...
【专利技术属性】
技术研发人员：何俏军，聂文文，陈斌辉，翁勤洁，杨丽君，
申请(专利权)人：新昌禹泓医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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