【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于小分子药物，具体涉及一种含二联氮杂环丁烷亚基结构的化合物的制备方法。
技术介绍
1、本专利技术的关联申请化合物专利wo2023/116774a1中提供了一种新的含二联氮杂环丁烷亚基结构的化合物——(s)-4-((1'-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氢-2h,2'h-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4h)-基)磺酰基)苯甲腈，如下式a所示：
2、
3、经所验证的，该新颖的式a化合物其具备良好的pkr激动和/或usp9x抑制活性，可望用于预防和治疗pkr和/或usp9x介导的相关疾病，诸如镰刀形细胞贫血、β-地中海贫血、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤或多发性骨髓瘤等。
4、在先化合物专利申请wo2023/116774a1中提供了一种式a化合物的合成方法，其反应路线如下：
5、
6、上述化合物专利中所记载的式a合成方法具有以下任一或多种不足：
7、首先，在先化合物专利中其合成目的仅是为了首次少量的获取目标化合物，以供药物早期发现研究使用。而对于式a化合物的重视效率、简洁、方便等的工业化合成并未开展系统的适用性研究，因此未提出适于工业化应用的合成路线。
8、其次，在脱去苄氧基羰基保护基(-cbz)时，采取了三氟乙酸60℃搅拌过夜的方法，反应温度较高，时间很长。这在工业化生产放大中将对生产设备提出很高的要求，不利于放大生产。
9、第三，依托其目前的具体合成步骤参数所
10、第四，所提供的反应条件相对苛刻，例如需要使用昂贵的grubbs催化剂，后处理难度高，不适合工业化放大生产。
技术实现思路
1、为了解决现有技术存在的上述问题，本专利技术目的在于提供一种适于工业化应用的含二联氮杂环丁烷亚基结构的化合物(即式a所示化合物——(s)-4-((1'-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氢-2h,2'h-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4h)-基)磺酰基)苯甲腈)的制备方法。
2、本专利技术所提供的新的制备方法对式a化合物的工业化合成首次作出了系统化研究，依据不同的路线或反应条件选择，可取得以下任一或多个技术效果：首先提供了一种不同于化合物的新的适于工业化的合成路线；其次可选的避免了一些极端反应条件的应用，如长时间的高温反应，降低了对生产设备的条件要求；第三可选的提高了综合总收率；第四可选的避免了昂贵的grubbs催化剂的运用，降低了后处理难度；等等。
3、本专利技术所采用的技术方案为：
4、本专利技术所提供的式a所示化合物的第一种合成路线如下：
5、
6、式1所示化合物或式3所示化合物均包含游离碱形式或任意可接受的盐形式，所述可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、草氯酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，式1所示化合物优选为对甲苯磺酸盐形式，式3所示化合物优选为硫酸盐形式；
7、r为氨基保护基，r可选择为-cbz、-boc、-fmoc、-pmb、-bn、-trt、-tos、-pht或-alloc，优选为-cbz或-boc。
8、该第一种合成路线中，中间体式2化合物的制备方法，其包括以下反应，
9、
10、式1所示化合物包含游离碱形式或任意可接受的盐形式，所述可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、草氯酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，式1所示化合物优选为对甲苯磺酸盐；
11、r为氨基保护基，r可选择为-cbz、-boc、-fmoc、-pmb、-bn、-trt、-tos、-pht或-alloc，优选为-cbz或-boc；
12、所述反应中：
13、溶剂可选为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙腈和丙酮中的一种或两种以上的组合，优选四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈和丙酮中的一种或两种以上的组合，特别优选乙腈和/或甲苯；
14、还可选添加有碱，所述碱可选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、n-乙基二异丙胺和吡啶中的一种或两种以上的组合，优选为三乙胺、n-乙基二异丙胺和吡啶中的一种或两种以上的组合，特别优选为三乙胺和/或n-乙基二异丙胺；所述碱的添加量可选为式1化合物的2当量以上，优选2～5当量，特别优选2.5当量；
15、反应时间可选控制为3～24小时，优选3小时；
16、反应温度可选控制在0℃以上，优选0～45℃，特别优选0℃。
17、该第一种合成路线中，中间体式3化合物的制备方法，其包括以下反应，
18、
19、式3所示化合物包含游离碱形式或任意可接受的盐形式，所述可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、草氯酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，式3所示化合物优选为硫酸盐形式；
20、r为氨基保护基，r可选择为-cbz、-boc、-fmoc、-pmb、-bn、-trt、-tos、-pht或-alloc，优选为-cbz或-boc；
21、所述反应结束后的后处理中：
22、可选添加有反应淬灭剂，反应淬灭剂可选为盐酸、三氟乙酸、乙酸、无水甲醇、对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸和水中的一种或两种以上的组合，优选为盐酸、乙酸、无水甲醇、硫酸和水中的一种或两种以上的组合，特别优选为硫酸；所述硫酸可选为浓硫酸，所述浓硫酸的添加量可选为式2化合物的0.6～1.5当量，优选为1.15当量；
23、可选还添加有分散剂，所述分散剂可选为乙腈、异丙醇、乙醇和/或甲醇，优选为甲醇。
24、r为-cbz时，所述反应中脱除氨基保护基的试剂为tmsi，反应溶剂为二氯甲烷。
25、该第一种合成路线中，式a所示化合物的制备方法，其包括以下反应，
26、
27、式3所示化合物包含游离碱形式或任意可接受的盐形式，所述可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、草氯酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，式3所示化合物优选为硫酸盐形式；
28、所述反应中：
29、添加的缩合剂种类或种类组合可选为hatu、hbtu、edci+hobt、dic+hobt、dcc+hobt、pybop、eedq或dmt-mm，优选为dmt-mm缩合体系；
30、溶剂可选为二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮和n-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合，或者溶剂可选为二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮和n-甲基吡咯烷酮中的任一与水、甲醇和乙醇中的任一的组合，溶剂优选为n,n-二甲基甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式A所述化合物的制备方法，其包括以下合成路线：
2.中间体式2化合物的制备方法，其包括以下反应，
3.根据权利要求2所述的中间体式2化合物的制备方法，其包括以下步骤，
4.中间体式3化合物的制备方法，其包括以下反应，
5.根据权利要求4所述的中间体式3化合物的制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求4所述的中间体式3化合物的制备方法，其包括以下步骤，
7.式A所示化合物的制备方法，其包括以下反应，
8.根据权利要求7所述的式A所示化合物的制备方法，其包括以下步骤，
9.根据权利要求8所述的式A所述化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理包括如下步骤：
10.根据权利要求9所述的式A所述化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理后还包括重结晶处理，所述重结晶包括如下步骤：
11.式Ⅰ所述化合物的制备方法，其包括以下合成路线：
12.中间体式4化合物的制备方法，其包括以下反应，
13.根据权利要求12所述的中间体式4化合物的制备方法，包括以
14.中间体式5化合物的制备方法，其包括以下反应，
15.根据权利要求14所述的中间体式5化合物的制备方法，其特征在于，
16.根据权利要求14所述的中间体式5化合物的制备方法，其包括以下步骤，
17.式A所示化合物的制备方法，其包括以下反应，
18.根据权利要求17所述的式A所示化合物的制备方法，其包括以下反应，
19.根据权利要求1、2、11或12所述的制备方法，其特征在于，式1所述化合物通过以下路线制备：
20.药物组合物，其特征在于，包括权利要求1、7、11或17所述制备方法制备所得的式A化合物产品和药学上可接受的辅料，式A化合物产品的HPLC含量纯度不小于99％。
...【技术特征摘要】
1.式a所述化合物的制备方法，其包括以下合成路线：
2.中间体式2化合物的制备方法，其包括以下反应，
3.根据权利要求2所述的中间体式2化合物的制备方法，其包括以下步骤，
4.中间体式3化合物的制备方法，其包括以下反应，
5.根据权利要求4所述的中间体式3化合物的制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求4所述的中间体式3化合物的制备方法，其包括以下步骤，
7.式a所示化合物的制备方法，其包括以下反应，
8.根据权利要求7所述的式a所示化合物的制备方法，其包括以下步骤，
9.根据权利要求8所述的式a所述化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理包括如下步骤：
10.根据权利要求9所述的式a所述化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理后还包括重结晶处理，所述重结晶包括如下步骤：
11.式ⅰ所述化合物的制备方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡昊，陈垌珲，廖健宇，莫成刚，李林斌，黄浩喜，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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