【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、寡核苷酸是短的dna或rna寡聚物，其可通过化学方式合成以用于广泛的应用。利用合成寡核苷酸作为治疗剂的最新发展增加了对能够以高效率和纯度大量生产寡核苷酸的合成方法的需求。
2、传统上，寡核苷酸是通过固相自动合成仪，利用亚磷酰胺化学合成的，限于小于2摩尔的规模。因此，固相合成不足以生产大量适应症的寡核苷酸药物的临床开发和商业化所需的材料。此外，固相合成通常需要使用过量的试剂，且因此增加了与生产靶寡核苷酸相关的成本。
3、因此，需要一种稳健的方法来合成适用于以高效率和高纯度进行的大规模制造过程的寡核苷酸。
技术实现思路
1、本公开描述了一种通过偶联两个或更多个(例如，三个、四个、五个、六个等)寡核苷酸片段来制造寡核苷酸的汇聚液相方法，每个寡核苷酸片段具有两个或更多个(例如，三个、四个、五个、六等)核苷酸。令人惊讶地发现，本公开的汇聚液相方法可用于合成具有高纯度的受保护寡核苷酸，而无需通过色谱法(例如柱色谱法)纯化，这使得所述方法适用作大规模制造过程。在脱保护和标准下游纯化后，可获得适用于治疗用途的高纯度aso寡核苷酸。本公开还提供了涉及汇聚液相方法的反应步骤。
【技术保护点】
1.一种用于制备式(AI)化合物或其盐的液相方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中R15为4,4'-二甲氧基三苯甲基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述脱保护反应在干燥剂的存在下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述干燥剂是分子筛。
5.如权利要求4所述的方法，其中分子筛的尺寸是
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述无水或基本上无水的溶液是通过在脱保护反应之前使用共沸蒸馏去除水而获得的。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述脱保护反应在包含-SH基、硅烷基、硅氧烷基、聚苯乙烯基、呋喃、吡咯或吲哚的阳离子清除剂存在下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述阳离子清除剂为式RSH的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被取代。
9.如权利要求8所述的方法，其中RSH为CH3(CH2)5SH、CH3(CH2)11SH、环己硫醇、CH3CH2OC(＝O)CH2CH2SH。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中
...【技术特征摘要】
1.一种用于制备式(ai)化合物或其盐的液相方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中r15为4,4'-二甲氧基三苯甲基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述脱保护反应在干燥剂的存在下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述干燥剂是分子筛。
5.如权利要求4所述的方法，其中分子筛的尺寸是
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述无水或基本上无水的溶液是通过在脱保护反应之前使用共沸蒸馏去除水而获得的。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：石向林，W·F·基斯曼，F·安蒂亚，Y·菲永，周旋，严无名，江虹，H·阮，R·S·格朗克，市丸泰介，滨垣卓也，高桥大辅，
申请(专利权)人：渤健马萨诸塞州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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