【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及parp抑制剂合成，尤其是涉及一类稠合三环类化合物、其药物组合物以及其作为parp1抑制剂在制备用于预防和/或治疗通过抑制parp1而改善的疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、聚adp-核糖聚合酶(parps)是一个新兴的酶家族，具有催化adp-核糖转移到靶蛋白(聚adp-核糖化)的能力，至少有18个parp家族成员被编码不同的基因，在保守的催化域共享同源性(morales et al,critical reviewstm in eukaryotic gene expression24.1,2014)。parp1全称为poly(adp-ribose)polymerase 1，即多聚adp核糖聚合酶1，parp1是一种丰富的核蛋白(murai et al,cancer research 72.21,2012)。parp1能够催化adp核糖残基从nad+转移到目标底物蛋白或者核酸上，构建一个多聚adp核糖(poly(adp-ribose),par)链添加至下游靶蛋白，这种翻译后修饰，称为par基化(parylation)。parps在包括细胞增殖和细胞死亡在内的几个细胞过程中具有重要作用(murai et al,cancerresearch 72.21,2012)。parp的主要的功能是参与dna的损伤修复，dna单链断裂(ssbs)是最常见的损伤类型，可转化为潜在的致裂性和致命性dna双链断裂(dsbs)，parp1在单链dna断裂(ssbs)和其他dna损伤处与受损的dna结合，该事件导致parp1的结构发生一系列
2、brca1和brca2蛋白对双链dna断裂(dsb)的修复至关重要，其修复过程被称为同源重组修复(hrr)，这是一种利用同源dna序列在dsb处引导修复的dna修复形式(lord et al,science 355.6330,2017)。hrr通常是一种“保守”机制，因为它恢复了dna损伤部位的原始dna序列。当细胞出现hrr缺陷时，无论是由brca1、brca2或其他途径成分的缺陷驱动，非保守形式的dna修复占主导地位，如非同源末端连接(nhej)。
3、parp抑制剂通过阻断高度突变的癌细胞中的dna损伤修复，从而导致“毒性损伤”使同源重组修复(hrr)缺失的细胞死亡，发挥抗癌作用。健康细胞内存在多条修复dna的信号通路，因此仅抑制parp对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，由于brca等特定基因突变会破坏其它dna修复通路，dna修复途径将依赖于parp-1，因此会对parp抑制剂格外敏感，这也是携带brca突变的卵巢癌和乳腺癌患者更容易获益于parp抑制剂的原因。parp2含量较低，仅占总parp活性的5％～10％。敲除parp1，相比于敲除parp2(<10％)可明显降低parp活性(yélamos et al,the embo journal 25.18,2006)，敲除parp1阻断了奥拉帕尼(olaparib)的对parp的抑制活性，也消除了奥拉帕尼(olaparib)的细胞增殖抑制作用(murai et al,cancer research,2012)。这些数据表明，parp的关键是决定parpi疗效的parp1。有相应的文献报道，小鼠存活需要骨髓中完整的parp2；parp2的缺失导致rbc、wbc和bm细胞数量减少(farrés et al,blood,the journal of the american society ofhematology 122.1,2013)；与敲除parp1相比，敲除parp2可以减少t细胞和rbc的数量，而敲除parp1则不会对t细胞(yélamos et al,blood,the embo journal25.18,2006)和rbc的数量产生明显的影响(farrés et al,cell death&differentiation22.7,2015)。因此，parp1的抑制是药效的主要来源，parp2的抑制是毒性的主要来源。开发出高选择性的parp1/2抑制剂，在不明显降低药效前提下，可能会明显地降低parp2所产生的毒性。
4、综上所述，迫切需要研发出有效性高且安全性好的parp抑制剂，特别是对parp1具有高选择性的抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一在于提供一类稠合三环类化合物，其可以作为parp1抑制剂。
2、本专利技术的目的之二在于提供一类药物组合物，所述药物组合物包含作为有效成分的上述化合物以及任选的药学上可接受的载体。
3、本专利技术的目的之三在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备parp1抑制剂中的用途。
4、本专利技术的目的之四在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备用于预防和/或治疗通过抑制parp1而改善的疾病的药物中的用途。
5、本专利技术一方面提供了一种式(i)化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，
6、
7、其中：
8、为单键或双键；
9、x2选自n或cr8a；
10、x3选自n或cr8b；
11、x4选自n或cr9；
12、x5选自n或cr10；
13、x6选自nr7c或cr14r15；
14、x7、x8各自选自c或n，条件是x7和x8不同时为c；
15、r7c选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的3至8元杂环基；优选地，r7c选自氢、未取代或卤素取代的c1-c4烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基；
16、r8a和r8b各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基，优选地，r8a和r8b各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、环丙基；
17、r9和r10各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基；优选地，r9和r10各自独立地选自氢、卤素、氰基或c1-c4烷基；更优选地，r9和r10各自独立地选自氢、氟、氯或甲基；
18、r14和r15各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基；或者r14和r15与它们所连接的碳原子共同构成c3-c6环烷基；
19、r1、r1’、r2和r3各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基；
20、r4和r5各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基；或r4和r5与它们所连接的碳原子共同构成c3-c6环烷基；
21、s、n各自独立地选自0、1或2；
22、y为n、c或ch；
23、r6选自：
24本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，式I化合物选自下列化合物：
7.一种药物组合物，其包括选自权利要求1-6任一项中所述的化合物，其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐和水合物中的一种或几种，以及任选的药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6任一项所述的化合物，
9.权利要求1-6任一项所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗通过抑制PARP1而改善的疾病的药物中的用途；
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述癌症包括恶性肿瘤，例如卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、腹膜癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胆道癌、骨肉瘤、宫颈癌、头颈肿瘤、生殖细胞和胚胎癌、食道癌、恶性胶质瘤、尤文肉瘤、胰腺癌、黑色素瘤、胆管癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌和血液癌中的任一种；
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐或水合物，其中，式i化合物选自下列化合物：
7.一种药物组合物，其包括选自权利要求1-6任一项中所述的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：高善云，候英杰，李晶晶，张朝波，许艳晓，屠汪洋，于冰，张毅翔，李乐平，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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