亚肼基-丙二腈化合物制造技术

式Ⅰ的亚肼基－丙二腈衍生物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［３′］和Ｒ↑［４］具有权利要求１中给出的含义，其可作为磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂，并且可用于治疗骨质疏松症、肿瘤、恶病质、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症、糖尿病、炎症过程、过敏、哮喘、自身免疫疾病、心肌疾病和ＡＩＤＳ。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物， 其中，R1、R2彼此独立地为H、OH、OR5、-SR5、-SOR5、-SO2R5或Hal，R1和R2也可以一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，R3、R3’彼此独立地为H、R5、OH、OR5、NH2、NHR5、NAA′、NHCOR5、NHCOOR5、Hal、COOH、COOR5、CONH2、CONHR5或CONR5A′，R4为CN或 R5为A或含3至6个碳原子、可被1至5个F和/或Cl原子取代的环烷基，或者为-(CH2)n-Ar，A、A′彼此独立地为含1至10个碳原子的烷基或含2至8个碳原子的链烯基，其可被1至5个F和/或Cl原子取代，A和A′也可以一起为含3至7个碳原子的环烷基或亚环烷基，其中一个CH2基团可被O、NH、NA、NCOA或NCOOA替换，Ar为苯基，N 为0、1或2，Hal 为F、Cl、Br或I。在J.Med.Chem.38，4878(1995)中描述了作为孕酮受体配体的1-苯甲酰基四氢哒嗪类化合物。在EP 0 922 036、EP 1 124 809或WO 01/04099中公开了其它芳基烷酰基哒嗪类化合物。本专利技术基于以下目的发现具有有价值的性质的新化合物，具体是可用于药物生产的新化合物。已经发现式I化合物及其盐和溶剂化物具有非常有价值的药理学性质，并且具有较好的耐受性。式I化合物可选择性抑制磷酸二酯酶IV，所述磷酸二酯酶IV与cAMP的细胞内增加有关(N.Sommer等人，Nature Medicine，1，244-248(1995))。对PDE IV的抑制可例如按照与C.W.Davis在Biochim.Biophys.Acta 797，354-362(1984)中相似的方法证明。本专利技术的化合物与磷酸二酯酶IV的亲和力可通过测定它们的IC50值(达到50％抑制酶活性时所需的抑制剂浓度)而测定。本专利技术的化合物可用于治疗哮喘疾病。例如T.J.Torphy等人在Thorax，46，512-523(1991)中描述了PDE IV抑制剂的平喘作用，并且该平喘作用是可以测定的，例如通过T.Olsson，Acta Allergologica 26，438-447(1971)中的方法测定。既然cAMP可抑制溶骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等人，M 681和K.Miyamoto，M 682，美国骨与矿物研究协会(American Society forBone and Mineral Research)第18次年会的摘要，1996)，因此本专利技术的化合物可用于治疗骨质疏松症。此外，该化合物还表现出对TNF(肿瘤坏死因子)生产的对抗作用，并且因此可适合于治疗过敏和炎症疾病、自身免疫疾病如例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植排斥反应、恶病质和败血症。本专利技术的物质的消炎作用以及其治疗例如自身免疫疾病如多发性硬化症或类风湿性关节炎的效力可按照与N.Sommer等人，Nature Medicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等人，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)中相似的方法来确定。该化合物可用于治疗恶病质。其抗恶病质的作用可通过恶病质TNF-依赖模型进行测试(P.Costelli等人，J.Clin.Invest.95，236ff.(1995)；J.M.Argiles等人，Med.Res.Rev.17，477ff.(1997))。PDE IV抑制剂也可抑制肿瘤细胞的生长，并且因此也适合用于治疗肿瘤(D.Marko等人，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。PDE IV抑制剂在肿瘤治疗中的作用例如在WO 95 35281、WO 95 17399或WO 9600215中有描述。PDE IV抑制剂可预防败血症模型的死亡，并且因此可适合用于治疗败血症(W.Fischer等人，Biochem.Pharmacol.45，2399ff.(1993))。它们还可用于治疗记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS。PDE IV抑制剂在治疗哮喘、炎症疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛皮癣、AIDS、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移中的作用例如在EP 77 92 91有中描述。式I化合物在人药和兽药中可用作药物活性化合物。它们还可用作制备其它药物活性化合物的中间体。此外，本专利技术还涉及式I的4型磷酸二酯酶抑制剂(PDE IV抑制剂)在治疗疾病中的用途，并且涉及式I化合物与其它药物的联合。参考WO 01/57025，其公开了作为PDE IV抑制剂的具体嘧啶衍生物、其在治疗疾病中的用途以及其与其它药物的联合。相应地，本专利技术具体提供了式I化合物及其可药用盐和溶剂化物在制备用于治疗患有由PDE4同工酶通过调节人嗜酸性粒细胞活化和脱粒中而介导的疾病或病情的患者的药物中的用途。WO 01/57025公开了各种体外分析法和动物模型试验，其能提供足以确定和证明式I化合物的治疗效用的数据。式I化合物可抑制PDE4同工酶，并且由于PDE4家族同工酶在所有哺乳动物的生理学中起重要作用，因此式I化合物具有广泛的治疗应用。PDE4同工酶所起的酶作用是使促炎白细胞中的3′，5′-单磷酸腺苷(cAMP)胞内水解。而cAMP又可以调节体内多种激素效应，并且因此，PDE4的抑制在多种生理学过程中起重要作用。在本领域中有大量文献描述了PDE抑制剂对多种炎症细胞响应的效应，所述的效应除了cAMP增加外，还包括对过氧化物产生、脱粒、趋化现象和在嗜酸性红细胞、嗜中性粒细胞及单核细胞中肿瘤坏死因子(TNF)释放的抑制。相应地，本专利技术涉及式I化合物，并且涉及其中R4为氰基的式I化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，其特征在于a)将式II化合物 其中R1、R2、R3、R3’具有权利要求1中指出的含义，与丙二腈反应，或者b)在式I化合物中，通过将氰基转化为四唑基而将R4基团转化为另一种R4基团，和/或通过酸处理将式I碱性化合物转化为其盐之一。本专利技术还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映异构体和水合物及溶剂化物。该化合物的溶剂化物是指由于惰性溶剂分子与化合物之间的相互吸引力而使惰性溶剂分子加合到化合物上。溶剂化物例如是一水合物、二水合物或醇化物。术语可药用衍生物用于指，例如本专利技术的化合物的盐，也可以指所谓的前药化合物。术语前药衍生物用于指，例如烷基或酰基基团、糖或寡肽修饰的式I化合物，其中所述的烷基、酰基、糖和寡肽在生物体中可被快速裂解以得到本专利技术的有效化合物。可药用衍生物也包括本专利技术化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所描述的衍生物。对于所有不止一次出现的基团，其含义是彼此独立的。在上下文中，如果没有特别说明，基团R1、R2、R3、R3’、R4、R5、A、A’和L具有式I、I-I、II、III、IV中指出的含义。A优选为烷基，此外烷基优选被1至5个氟和/或氯原子取代，此外还优选链烯基。在上述结构式中，烷基优选为直链烷基，并含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物、其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物＊＊＊Ⅰ其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］彼此独立地为Ｈ、ＯＨ、ＯＲ↑［５］、－ＳＲ↑［５］、－ＳＯＲ↑［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］或Ｈａｌ， Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］也可以一起为－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－或－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ－，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［３’］彼此独立地为Ｈ、Ｒ↑［５］、ＯＨ、ＯＲ↑［５］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［５］、ＮＡＡ′、ＮＨＣＯＲ↑［５］、Ｎ ＨＣＯＯＲ↑［５］、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ↑［５］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＲ↑［５］或ＣＯＮＲ↑［５］Ａ′，Ｒ↑［４］为ＣＮ或＊＊＊，Ｒ↑［５］为Ａ或含３至６个碳原子、可被１至５个Ｆ和／或Ｃｌ原子取代的环烷基，或者为 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａｒ，Ａ、Ａ′彼此独立地为含１至１０个碳原子的烷基或含２至８个碳原子的链烯基，其可被１至５个Ｆ和／或Ｃｌ原子取代，　Ａ和Ａ′也可以一起为含３至７个碳原子的环烷基或亚环烷基，其中一个ＣＨ↓［２］基团 可被Ｏ、ＮＨ、ＮＡ、ＮＣＯＡ或ＮＣＯＯＡ替换，Ａｒ为苯基，Ｎ为０、１或２，Ｈａｌ为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ。...

【技术特征摘要】
EP 2001-11-5 01125455.41.式I化合物、其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物 其中，R1、R2彼此独立地为H、OH、OR5、-SR5、-SOR5、-SO2R5或Hal，R1和R2也可以一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，R3、R3’彼此独立地为H、R5、OH、OR5、NH2、NHR5、NAA′、NHCOR5、NHCOOR5、Hal、COOH、COOR5、CONH2、CONHR5或CONR5A′，R4为CN或 R5为A或含3至6个碳原子、可被1至5个F和/或Cl原子取代的环烷基，或者为-(CH2)n-Ar，A、A′彼此独立地为含1至10个碳原子的烷基或含2至8个碳原子的链烯基，其可被1至5个F和/或Cl原子取代，A和A′也可以一起为含3至7个碳原子的环烷基或亚环烷基，其中一个CH2基团可被O、NH、NA、NCOA或NCOOA替换，Ar为苯基，N 为0、1或2，Hal 为F、Cl、Br或I。2.根据权利要求1中所述的化合物、其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1、R2彼此独立地为OA、A、OAr或Hal。3.根据权利要求1中所述的化合物、其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1、R2彼此独立地为OA、A、OAr或Hal，R3为H、Hal或OA。4.根据权利要求1中所述的化合物、其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1、R2彼此独立地为OA、A、OAr或Hal，R3为H、Hal或OA，R5为A。5.根据权利要求1中所述的化合物、其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1、R2彼此独立地为OA、A、OAr或Hal，R3为H、Hal或OA，R5为A，A 为含1-6个C原子的烷基。6.根据权利要求1中所述的化合物、其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1、R2彼此独立地为OA、A、OAr或Hal，R3、R3’彼此独立地为H、Hal或OA，R5为A，A 为含1-6个C原子的烷基，Ar 为苯基。7.根据权利要求1中所述的化合物，选自a)2-[(3-氯-4-{1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-亚肼基]-丙二腈；b)2-[(4-{1[3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-亚肼基]-丙二腈；c)2-[(3-氟-4-{1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-亚肼基]-丙二腈；d)2-[(4-{1-[3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-亚肼基]-丙二腈；e)2-[(4-{1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-亚肼基]-丙二腈；f)[(4-{1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-甲酰基}-3-氟-苯基)-亚肼基]-2-(1H-四唑-5-基)-乙腈；g)2-[(4-{1-[3-(4-乙基-苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-亚肼基]-丙二腈；h)2-[(4-{1-[3-(3-丙氧基-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-亚肼基]-丙二腈；i)2-[(4-{1-[3-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-亚肼基]-丙二腈；及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。8.根据权利要求1至7中一项或多项所述的作为磷酸二酯酶IV抑制剂的式I化合物。9.制备其中R4为氰基的式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于a)将式II化合物 其中R1、R2、R3、R3’具有权利要求1中指出的含义，与丙二腈反应，或者b)在式I化合物中，通过将氰基转化为四唑基而将R4基团转化为另一种R4基团，和/或通过酸处理将式I的碱性化合物转化为其盐之一。10.一种药物，含有至少一种权利要求1至7中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选含有的赋形剂和/或辅助剂。11.根据权利要求1至7中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗患有由PDE4同工酶通过调节人嗜酸性粒细胞活化和脱粒中而介导的疾病或病情的患者的药物中的用途。12.根据权利要求11中所述的权利要求1至7中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐或溶剂化物的用途，其用于制备用于治疗过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、银屑病和其它皮肤疾病、炎症疾病、自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、败血症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物。13.根据权利要求11或12中所述的如权利要求1至7中定义的式I化合物的用途，其用于制备用于治疗或预防选自以下的一种或多种疾病、紊乱和病情的药物任何类型、病因或发病机制的哮喘；或选自下组的哮喘特应性哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管IgE介导的哮喘；支气管哮喘；神经性哮喘；真气喘；由病理生理学紊乱引起的内因性哮喘；因环境因素引起的外因性哮喘；病因未知或不明的神经性哮喘；非特应性哮喘；支气管哮喘；气肿性哮喘；运动性哮喘；职业性哮喘；由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘；非变应性哮喘；早期哮喘；气喘婴儿综合症；慢性或急性支气管收缩；慢性支气管炎；小气道阻塞；和肺气肿；任何类型、病因或发病机制的梗阻性或炎症气道疾病；或选自下组的梗阻性或炎症气道疾病哮喘；尘肺、慢性嗜酸细胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支气管炎、肺气肿或与其有关的呼吸困难的COPD；以不可逆、进行性气道阻塞为特征的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和其它药物治疗引起的气道高反应性加剧；任何类型、病因或发病机制的尘肺；或选自铝尘肺或铝土矿工人疾病、炭肺或矿工气喘、石棉肺或汽管装配工气喘、石末沉积症或石末病、因吸入鸵鸟羽毛灰尘引起的鸵鸟毛尘肺、因吸入铁微粒引起的肺铁末沉着病、硅肺或磨工病、棉尘肺或棉花灰尘哮喘和滑石粉尘肺的尘肺；任何类型、病因或发病机制的的支气管炎；或选自急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、感染性气喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌或链球菌所致的支气管炎和肺泡支气管炎的支气管炎；任何类型、病因或发病机制的支气管扩张；或选自圆柱形支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、毛细管支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张和滤泡性支气管扩张的支气管扩张症；季节性过敏性鼻炎；或常年性过敏性鼻炎；或任何类型、病因或发病机制的鼻窦炎；或选自化脓性或非化脓性鼻窦炎的鼻窦炎；急性或慢性鼻窦炎；和筛骨、前、颚骨或蝶骨鼻窦炎，任何类型、病因或发病机制的类风湿性关节炎；或选自急性关节炎、急性痛风性关节炎、慢性炎症关节炎、退行性关节炎、传染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病关节炎和椎骨关节炎的类风湿性关节炎；与炎症有关的痛风、发热和疼痛；任何类型、病因或发病机制的与嗜酸性粒细胞有关的疾病；或者选自下组的与嗜酸性粒细胞有关的疾病嗜酸性粒细胞增多症；肺嗜酸粒细胞浸润症；Loffier′s综合症；慢性嗜酸细胞性肺炎；热带性肺嗜酸细胞浸润症；支气管肺炎性曲霉病；曲霉肿；含嗜酸性粒细胞的肉芽肿；变应性肉芽肿性脉管炎或Churg-Strauss综合症；结节性全动脉炎(PAN)；和全身坏死性血管炎；特应性皮炎；或变应性皮炎；或变应性或特应性湿疹；任何类型、病因或发病机制的荨麻疹；或选自免疫介导的荨麻疹、补体介导的荨麻疹、致荨麻疹物质引起的荨麻疹、物理因素引起的荨麻疹、紧张引起的荨麻疹、特发性荨麻疹、急性荨麻疹、慢性荨麻疹、血管神经性水肿、胆碱能荨麻疹、正常染色体占优势形式或后天获得形式中的寒性荨麻疹、接触性荨麻疹、巨大荨麻疹和丘疹性荨麻疹的荨麻疹；任何类型、病因或发病机制的的结膜炎；或选自光化性结膜炎、急性卡他性结膜炎、急性触染性结膜炎、变应性结膜炎、特应性结膜炎、慢性卡他性结膜炎、化脓性结膜炎和春季结膜炎的结膜炎；任何类型、病因或发病机制的葡萄膜炎；或选自葡萄膜全部或部分发炎、前眼色素层炎、虹膜炎、睫状体炎、虹膜睫状体炎、肉芽肿性葡萄膜炎、非肉芽肿性葡萄膜炎、晶状体抗原性色素层炎、后色素层炎、脉络膜炎和脉络膜视网膜炎的葡萄膜炎；银屑病；任何类型、病因或发病机制的多发性硬化症；或选自原发性进行性多发性硬化症和复发-缓解型多发性硬化症的多发性硬化症；任何类型、病因或发病机制的自身免疫疾病或炎症疾病；或选自以下的自身免疫疾病或炎症疾病自身免疫血液学疾病、溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、Stevens-Johnson综合征、先天性口炎性腹炎、自身免疫炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、节段性肠炎、内分泌性眼病、格拉夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、幼年期糖尿病或I型糖尿病、前眼色素层炎、肉芽肿性或后色素层炎、干燥型角膜结膜炎、流行性角膜结膜炎、弥...

【专利技术属性】
技术研发人员：HM埃根韦莱，M沃尔夫，N拜尔，P舍林，T埃林，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]