【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种原料药甲巯咪唑的制备方法。
技术介绍
1、3-氟代丙酮酸是一种白色的晶体，在农药和医药方面有着广泛的应用。中国专利cn 107056606a公开了一种以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯为原料，nah为强碱催化剂发生酯缩合反应，精馏得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯。将2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯在酸性溶液中，经水解、脱羧反应，再经蒸馏除水得到粗产品，最终经升华法精制得到3-氟代丙酮酸的方法。文献synthesis and resolution of 3-fluoro-d,l-alanine-2-d:a selectivedeuteration via reductive amination with sodium borodeuteride(j.org.chem.,vol.43,no.9,1978)公开了一种以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯为原料，甲醇钠为强碱发生酯缩合反应，用酸水解后变成3-氟丙酮酸一水合物，再用一水合氢氧化锂成盐变成3-氟丙酮酸锂一水合物，通过阳离子交换树脂再冻干升华制备3-氟丙酮酸的方法。文献improvedsynthesis of d,l-fluorocitric acid(journal of fluorine chemistry 132(2011)920-924)则公开了以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯为原料，乙醇钠为强碱发生酯缩合反应，用酸水解后生成两个组分：oxalylfluoroacetic diethyl ester.110–112℃(5mm hg)17.5g(69.4％)；
2、但现有报道的这些路线副反应较多，催化剂昂贵且原子利用率低，难以满足工业化生产的需求。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的缺陷，提供一种工艺简单、原料易得、反应条件温和、生产周期短，能够适应于工业化的3-氟丙酮酸生产方法。
2、具体而言，本申请通过以下的技术路线来实现的：
3、本申请提供了一种3-氟丙酮酸的制备方法，其制备步骤如下；
4、1)在溶剂i中加入碱，于10～15℃温度下，依次滴加草酸二乙酯、氟乙酸乙酯；然后控温20℃～30℃进行反应，直至氟乙酸乙酯反应完毕(氟乙酸乙酯剩余量低于初始质量的0.3％)；过滤反应液，取滤饼加入溶剂i打浆，过滤，取滤渣50℃烘干，获得中间体氟代草酰乙酸乙酯钠盐(iii)。
5、上述溶剂i包括乙醇、2-甲基四氢呋喃、甲醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，优选乙醇；
6、上述碱包括乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、钠氢中的至少一种，优选乙醇钠；
7、所加入的碱与氟乙酸乙酯的摩尔比为1～1.5:1，优选1.2:1；
8、所加入的草酸二乙酯与氟乙酸乙酯的摩尔比为1～2.0:1，优选1.04:1；
9、2)将步骤1)所得的中间体氟代草酰乙酸乙酯钠盐(iii)加入酸中，升温至95℃～100℃反应2h，中间体(iii)在酸性条件下水解；然后将反应液于70℃～75℃减压浓缩至干，获得残余物；然后向残余物中加入溶剂ii进行萃取，过滤，取滤液于50～55℃减压浓缩至干，所获得的油状物即为即为目标产物3-氟丙酮酸上述酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸中的至少一种，优选盐酸；
10、上述溶剂ii包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮中的至少一种，优选乙酸乙酯；
11、所加的酸与中间体氟代草酰乙酸乙酯钠盐的摩尔比为1～6：1，优选3.5:1。
12、以上反应涉及的化学方程式如下：
13、
14、本申请以草酸二乙酯、氟乙酸乙酯为原料，在乙醇钠存在条件下发生反应，生成中间体氟代草酰乙酸乙酯钠盐；然后在酸性条件下水解，浓缩后萃取，过滤后浓缩滤液即为3-氟丙酮酸。该合成方法操作简单，条件温和，不涉及过柱、减压蒸馏、升华等严苛操作，更适合大规模工业化生产。与现有3-氟丙酮酸的合成路线相比，本申请所提供的制备方法具有以下有益效果：
15、1)相较于专利cn107056606a，本申请合成路线无需精馏得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯，无需升华法精制即得到3-氟代丙酮酸；2)相较于文献synthesis and resolutionof 3-fluoro-d,l-alanine-2-d:a selective deuteration via reductive aminationwith sodium borodeuteride(j.org.chem.,vol.43,no.9,1978)，本申请合成路线无需过阳离子交换树脂和升华操作；相较于文献improved synthesis of d,l-fluorocitricacid(journal of fluorine chemistry 132(2011)920-924)以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯为原料，乙醇钠为强碱发生酯缩合反应，用酸水解后生成两个组分；本申请方法不必精制即得较纯的中间体氟代草酰乙酸乙酯钠盐，提高了约9％的收率；相较于文献“studies oforganic fluorine compounds.part iv.*synthesis of esters of fluoro-oxaloaceticand of fluopyruvic acid”，本申请合成路线中的水解不必130℃高温，且产物3-氟丙酮酸不必减压蒸馏的操作，降低了能耗。
16、2)本申请提供的合成路线简化了操作，节约了成本，反应浓缩后所得的粗品用乙酸乙酯萃取后过滤即可除去绝大部分的杂质，符合要求，更适宜工业化生产。
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1.一种3-氟丙酮酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下；
2.根据权利要求1所述3-氟丙酮酸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所加入的碱与氟乙酸乙酯的摩尔比为1.2:1。
3.根据权利要求1所述3-氟丙酮酸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所加入的草酸二乙酯与氟乙酸乙酯的摩尔比为1.04:1。
4.根据权利要求1所述3-氟丙酮酸的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述将反应液浓缩至干是指，于70℃~75℃减压浓缩至干。
5.根据权利要求1所述3-氟丙酮酸的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述取滤液浓缩至干是指，于50~55℃减压浓缩至干。
6.根据权利要求1所述3-氟丙酮酸的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所加入的酸与中间体摩尔比为3.5:1。
【技术特征摘要】
1.一种3-氟丙酮酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下；
2.根据权利要求1所述3-氟丙酮酸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所加入的碱与氟乙酸乙酯的摩尔比为1.2:1。
3.根据权利要求1所述3-氟丙酮酸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所加入的草酸二乙酯与氟乙酸乙酯的摩尔比为1.04:1。
4.根据权利要求1所述3...
【专利技术属性】
技术研发人员：饶经纬，汪志琼，岳永力，鲁飞，
申请(专利权)人：安庆正大经纬生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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