【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物制备，具体涉及一种水溶性bodipy光敏剂及其制备方法和在制备抗肿瘤靶向药物中的应用。
技术介绍
1、癌症仍然是全球病患死亡的主要原因，癌症治疗一直面临巨大挑战，传统治疗手段都存在一定的副作用，因此，研究安全有效的癌症治疗策略刻不容缓。光动力疗法(pdt)是非常有前途的微创光治疗方式，已用于治疗各种癌症。pdt具有肿瘤选择性、重复治疗和低耐药性等优点，已引起广泛关注。pdt基于光敏剂(ps)被特定波长的光激发后产生具细胞毒性的活性氧(ros)，特别是单线态氧(1o2)，进而诱导肿瘤细胞死亡。近年来，有机分子因其安全性和易修饰等特点，已被广泛用于光动力治疗领域。此外，它们的光物理和治疗特性可通过分子结构精确调控。然而，有机光敏剂仍存许多待解决的关键问题：(1)特异性不足，由于有机光敏剂在体内的非特异性分布，导致难以区分肿瘤细胞和正常细胞，无法做到肿瘤特异性治疗；(2)有机分子自身水溶性差，易在水溶液中聚集，导致无法通过血液传输至肿瘤组织，并且会发生聚集诱导荧光猝灭(acq)；(3)传统的光敏剂的激发波长短。因此，解决这些问题是目前提高有机光敏剂治疗效果的关键。
2、据研究表明，肿瘤细胞中某些酶的数量会显著增加。利用这一特性，研究人员设计了针对这些酶的光敏剂(ps)，以提高ps在癌症组织中的特异性。环氧合酶-2(cox-2)在多种癌症类型中，如胃癌、结直肠癌和胰腺癌，都显著高表达。相比之下，在正常细胞中，cox-2的表达水平则相对较低。作为一种前列腺素-过氧化物内酯合酶，cox-2在肿瘤组织和细胞
3、由于通用光敏剂在光穿透力、水溶性以及选择性方面存在明显局限性，并且在缺氧环境中其性能会受到显著影响，因此，设计并合成高效能的生物型光敏剂仍然是一项极具挑战性的工作。通常，生物型光敏剂的亲水性不佳，容易发生聚集，这会导致形成较大的光敏剂颗粒，从而无法有效地穿过细胞膜，进而影响细胞的摄取效率。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的不足，本专利技术以吲哚美辛、n-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯、三甘醇单甲醚、3,4,5-三羟基苯甲醛、2.4-二甲基吡咯、对甲酰基苯甲酸甲酯和苯磺酰氯主要原料，采用分步合成n-(6-氨基己基)-2-(1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺、3,4,5-三[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲醛和4-(5,5-二氟-2,8-二碘-1,3,7,9-四甲基-5h-4λ4,5λ4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼烷-10-基)苯甲酸，通过knoevenagel缩合和酰胺化光敏剂；构建一种水溶性bodipy光敏剂(i-m-bdp)。本专利技术的水溶性bodipy光敏剂利用peg的亲水性和吲哚美辛对肿瘤的特异性靶向性，实现i-m-bdp光敏剂在肿瘤细胞中的特异性富集，实现对肿瘤的特异性靶向。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
3、一种靶向环氧合酶-2的水溶性bodipy光敏剂i-m-bdp，所述光敏剂i-m-bdp是球型纳米颗粒，由于在bodipy母体中引入具有亲水性的peg链，而再和疏水的吲哚美辛偶联，通过亲水疏水作用，自组装形成在水中具有良好分散效果的纳米颗粒，所述i-m-bdp分子式：c101h137bclf2i2n5o28，结构式如下所示：
4、
5、本专利技术还提供了所述i-m-bdp的合成方法，具体步骤如下：
6、在乙酸、哌啶条件下，4-[5,5-二氟-2,8-二碘-1,3,7,9-四甲基-5h-4λ4,5λ4-二吡咯[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂硼烷基]苯甲酸和3,4,5-三[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲醛发生knoevenagel缩合反应得到4-[5,5-二氟-2,8-二碘-1,9-二甲基-3,7-双[(e)-3,4,5-三[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基]苯乙烯基]-5h-4λ4,5λ4-二吡咯[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂硼烷基]苯甲酸；4-[5,5-二氟-2,8-二碘-1,9-二甲基-3,7-双[(e)-3,4,5-三[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基]苯乙烯基]-5h-4λ4,5λ4-二吡咯[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂硼烷基]苯甲酸再与n-(6-氨基己基)-2-(1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺在hatu条件下，发生酰胺化反应，最终获得i-m-bdp；
7、
8、所述4-[5,5-二氟-2,8-二碘-1,3,7,9-四甲基-5h-4λ4,5λ4-二吡咯[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂硼烷基]苯甲酸的结构式为：
9、所述3,4,5-三[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲醛的结构式为：
10、
11、所述n-(6-氨基己基)-2-(1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的结构式为：
12、
13、优选的，所述4-[5,5-二氟-2,8-二碘-1,3,7,9-四甲基-5h-4λ4,5λ4-二吡咯[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂硼烷基]苯甲酸和3,4,5-三[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲醛的摩尔比为1：2.5；
14、优选的，所述4-[5,5-二氟-2,8-二碘-1,9-二甲基-3,7-双[(e)-3,4,5-三[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基]苯乙烯基]-5h-4λ4,5λ4-二吡咯[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂硼烷基]苯甲酸与n-(6-氨基己基)-2-(1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺、hatu的摩尔比为1：1.5：1。
15、优选的，所述n-(6-氨基己基)-2-(1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的合成方法具体如下：
16、
17、在hatu催化、dipea条件下，将n-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯和吲哚美辛进行酰胺化反应(优选的，所述吲哚美辛与n-(6-氨基己基)氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种水溶性靶向环氧合酶-2的BODIPY光敏剂I-M-BDP，所述光敏剂I-M-BDP是球形的纳米颗粒，所述I-M-BDP的分子式：C101H137BClF2I2N5O28，其结构式如下式(1)所示：
2.一种权利要求1所述I-M-BDP的合成方法，具体步骤如下：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述4-[5,5-二氟-2,8-二碘-1,3,7,9-四甲基-5H-4λ4,5λ4-二吡咯[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂硼烷基]苯甲酸和3,4,5-三[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲醛的摩尔比为1：2.5；和/或
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述N-(6-氨基己基)-2-(1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺的合成方法具体如下：
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述3,4,5-三[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲醛的合成方法如下：
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述4-[5
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述2,4-二甲基吡咯与对甲酰基苯甲酸甲酯、DDQ的摩尔比为2：1：1；所述4-(5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4λ4,5λ4-二吡咯[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼烷吲哚-10-基)苯甲酸与碘、碘酸的摩尔比为1：2.5：2。
8.权利要求1所述I-M-BDP或权利要求2-7任意一项所述合成方法得到的I-M-BDP在制备COX-2荧光探针中的应用。
9.权利要求1所述I-M-BDP或权利要求2-7任意一项所述合成方法得到的I-M-BDP在制备抗肿瘤靶向药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种水溶性靶向环氧合酶-2的bodipy光敏剂i-m-bdp，所述光敏剂i-m-bdp是球形的纳米颗粒，所述i-m-bdp的分子式：c101h137bclf2i2n5o28，其结构式如下式(1)所示：
2.一种权利要求1所述i-m-bdp的合成方法，具体步骤如下：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述4-[5,5-二氟-2,8-二碘-1,3,7,9-四甲基-5h-4λ4,5λ4-二吡咯[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂硼烷基]苯甲酸和3,4,5-三[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲醛的摩尔比为1：2.5；和/或
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述n-(6-氨基己基)-2-(1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的合成方法具体如下：
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述3,4,5-三[2-[2-(2-...
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