【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物合成，尤其是涉及一种抗hiv活性的有效整合酶链转移抑制剂xz426的制备方法。
技术介绍
1、xz426是一种有效的整合酶链转移抑制剂，具有抗hiv活性，化学结构如下式所示；
2、
3、现有技术wo2014186398a1公开制备xz426方法，其存在使用微波反应，不适合放大生产；偶联反应使用封管，存在一定的危险性，并且不易检测；最后两步采用先脱保护基后氢化的方式，母核存在严重过度还原的问题。
4、针对以上问题，本专利技术对于合成路线中实验反应装置进行优化改进，杜绝了封管反应的使用，提高了实验安全性；对于反应后处理的优化和改进中，有效提高了收率，降低了溶剂等各种能耗，并且提高了反应规模；对于氢化反应导致母核过度还原的情况，创造性的采用先氢化后脱保护基的方法，减少了杂质的产生，提高反应收率。该合成方法具有操作简单、避免复杂的分离纯化、高收率、低能耗等优点。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和、收率高、绿色环保、纯度高的xz426的制备方法。
2、本专利技术第一方面提供一种xz426的制备方法，其包括如下步骤：
3、步骤(8)：在有机溶剂中，式12化合物在催化剂作用下，发生氢化反应，得到式13化合物；
4、步骤(9)：在酸试剂作用下，将式13化合物脱保护得到xz426；
5、其反应式如下所示：
6、
7、其中，所述r选
8、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(8)式12化合物与催化剂的质量比为(10～3):1，例如9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1。
9、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(8)催化剂选自pd/c或pd(oh)2/c。
10、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(8)有机溶剂选自醇类、酯类、醚类或亚砜类中的一种或多种。
11、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(8)有机溶剂为混合溶剂，所述混合溶剂为醇类和酯类、醇类和醚类或醇类和亚砜类。
12、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(8)醇类选自甲醇、乙醇，所述酯类选自乙酸乙酯，所述醚类选自四氢呋喃，所述亚砜类选自dmso。
13、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(8)有机溶剂为醇类和酯类的混合溶剂；优选地，所述醇类和酯类的溶剂体积比为(10～2):1，更优选地，所述醇类选自甲醇，所述酯类选自乙酸乙酯，体积比为3:1。
14、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(8)反应温度为10～50℃，优选为10～35℃，例如20～35℃。
15、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(8)反应时间为1～10h，优选为2～6h。
16、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(9)酸试剂选自三氟乙酸或盐酸。
17、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(9)式13化合物与酸试剂的质量体积比g:ml为1:(1～5)，优选为1:(1～3)，更优选为1:1.6。
18、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(9)在有机溶剂的存在下进一步脱保护基得到xz426；所述有机溶剂选自醇类、酯类、醚类、卤代烷烃类或亚砜类中的一种或多种；优选为甲醇、乙酯、乙醇、乙酸乙酯、dmso或二氯甲烷中的一种或多种；更优为二氯甲烷或甲醇。
19、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(9)中式13化合物与有机溶剂的质量体积比g:ml为1:(5～50)，优选为1:(15～35)。
20、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(9)中加入碱维持碱性，所述碱为有机碱或无机碱，例如三乙胺、k2co3或na2co3。
21、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(9)反应温度为10～30℃，优选为10～25℃。
22、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(9)反应时间为1～10h，优选为2～5h。
23、在本专利技术的一些实施例中，所述步骤(9)选择性的包括后处理纯化步骤，例如：过滤、浓缩、反相制备等。
24、在本专利技术的另一些实施例中，式12化合物的制备方法可参照wo2014186398a1中公开的类似方法制备，进一步地其反应式如下所示：
25、
26、其中，所述r选自2,3-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基或4-甲氧基苄基，优选为2,4-二甲氧基苄基或4-甲氧基苄基。
27、在本专利技术的另一些实施例中，所述步骤(1)中式1化合物和式2化合物在有机溶剂的存在下反应得到化合物3；所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈和甲苯中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
28、在本专利技术的另一些实施例中，所述步骤(1)的反应温度为100℃-130℃；例如反应温度为105℃、110℃、115℃、120℃、125℃等。
29、在本专利技术的另一些实施例中，所述步骤(1)的反应时间为10h-20h；优选地，反应时间为12h、14h、16h、18h等。
30、在本专利技术的另一些实施例中，所述步骤(2)中式3化合物和式4化合物在有机溶剂的存在下反应得到式5化合物；所述有机溶剂选自氯仿、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；优选地，有机溶剂为二氯甲烷。
31、在本专利技术的另一些实施例中，所述步骤(2)的反应液浓度为0.1-1mol/l；优选地，反应液浓度为0.4-0.8mol/l。
32、在本专利技术的另一些实施例中，所述步骤(2)的反应时间为10h-20h；优选地，反应时间为10h-16h。
33、本专利技术第二方面提供一种式13化合物，其结构如下所示：
34、
35、其中，所述r选自2,3-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基或4-甲氧基苄基，优选为2,4-二甲氧基苄基或4-甲氧基苄基。
36、进一步地，所述式13化合物优选为如下结构：
37、
38、本专利技术与现有技术相比具有的有益效果：
39、(1)最终化合物共计九步实验合成，总收率由现有技术的5.83％提高到8.67％，提高了产能，减少了能耗。
40、(2)通过对实验条件的改变和优化，使反应可以规模化，从而大大减少了时间成本，并且降低了危险系数。
41、(3)现有先脱保护后氢化存在严重过度还原，反应监测产物含量36.56％，杂质含量30.95％；本专利技术经过大量实验意外发现选择先氢化后脱本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种XZ426的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)式12化合物与催化剂的质量比为(10～3):1。
3.根据权利要求1～2任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)催化剂选自Pd/C或Pd(OH)2/C。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)还包括以下任一条件：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)还包括以下条件的至少一种：
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)酸试剂选自三氟乙酸或盐酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)式13化合物与酸试剂的质量体积比g:mL为1:(1～5)，优选为1:(1～3)。
8.根据权利要求6～7任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)还包括以下条件的至少一种：
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式12化合物制备包括如下步骤：
10.一种式13化合物，其结构如下
...【技术特征摘要】
1.一种xz426的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)式12化合物与催化剂的质量比为(10～3):1。
3.根据权利要求1～2任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)催化剂选自pd/c或pd(oh)2/c。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)还包括以下任一条件：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)还包括以下条件的至少一种：
【专利技术属性】
技术研发人员：左金平，左杨阳，代超，王锋，郑保富，高强，
申请(专利权)人：上海皓元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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