【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、以市售的n-[2-[(1s)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺(阿普斯特)，是目前批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病和活动性银屑病关节炎两者的磷酸二酯酶4型(pde4)抑制剂。阿普斯特对pde4的抑制提高了免疫细胞中的环磷酸腺苷(camp)水平。这反过来通过减少表达促炎介质如tnf-α、il-23、il-17和其他炎性细胞因子来向下调节炎性反应，并增加产生抗炎介质。研究已表明，在一些患者中斑块状银屑病可在少至仅超过4个月的治疗中获得75％的降低。
2、酪氨酸激酶2(tyk2)，一种细胞内信号酶，激活信号转导子及转录激活子(stat)依赖的il-12、il-23基因表达和功能反应以及i型和iii型干扰素受体。在其他病症中，酪氨酸激酶抑制剂(tki)最近作为用于治疗银屑病和相关病症的有效药剂得到关注。例如，tki抑制剂bms-986165最近在患有中度至重度斑块状银屑病的受试者的ii期临床试验中显示出阳性结果。参见kim papp,m.d.,phase2trial of selective tyrosine kinase2inhibition in psoriasis,the new england journal of medicine,sept.12,2018。
技术实现思路
1、现已发现阿普斯特和tyk2抑制剂6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基
2、还发现阿普斯特和bms-986165的组合引起对某些促炎细胞因子的互补作用。例如，bms-986165在全血测定中增加tnf-α和gm-csf细胞因子，而阿普斯特抑制产生这些细胞因子。参见例如表5，其中对tnf-α，1μm阿普斯特的对照的％是10.7，并且0.01μmbms-986165的对照的％是143.1。然而，当组合施用时，阿普斯特纠正了bms-986165的缺陷从而产生了对tnf-α13.5％抑制的互补作用。参见例如表5。在0.1μm浓度的bms-986165下，并且对细胞因子gm-csf也确立了这一趋势。参见例如表5。这些结果说明bms-986165和阿普斯特的协同和互补药理学作用。
3、除全血测定外，bms-986165和阿普斯特的组合还能对lps刺激的外周血单个核细胞(pbmc)中的某些促炎细胞因子引起互补作用。bms-986165增加il-23、il-12和tnf-α，而阿普斯特抑制产生这些细胞因子。参见例如实施例部分中的表6。这些结果进一步支持组合bms-986165和阿普斯特在th17相关疾病的治疗中的优势。
4、因此，本文提供了使用有效量的阿普斯特或其药学上可接受的盐以及有效量的tyk2抑制剂如bms-986165治疗受试者中对pde4的抑制有响应的疾病或紊乱的方法。此类疾病和紊乱包括例如炎性疾病如银屑病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎。
5、本文还提供了药物组合物，其包含有效量的阿普斯特，或其药学上可接受的盐以及有效量的tyk2抑制剂如bms-986165。
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1.治疗在受试者中对磷酸二酯酶4型(PDE4)的抑制有响应的疾病或紊乱的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的酪氨酸激酶2(Tyk2)抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂具有下式：
3.如权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂具有下式：
4.如权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂具有下式：
5.如权利要求1或4所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂具有下式：
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂或所述药学上可接受的盐的所述有效量范围为约0.1mg/天至约250mg/天。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂或所述药学上可接受的盐的所述有效量范围为约0.2mg/天至约100mg/天，约0.5mg/天至约50mg/天，和约1.0mg至
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂或所述药学上可接受的盐的所述有效量范围为约1mg/天至约15mg/天，约1mg/天至约14mg/天，约2mg/天至约14mg/天，约2mg/天至约12mg/天，或约3mg/天至约12mg/天。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂的所述有效量为约2mg/天，约3mg/天，约4mg/天，约5mg/天，约6mg/天，约7mg/天，约8mg/天，约9mg/天，约10mg/天，约11mg/天或约12mg/天。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂的所述有效量为约6mg/天。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺是大于95％立体异构纯的。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺是大于99％立体异构纯的。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺是大于99.5％立体异构纯的。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺是大于99.9％立体异构纯的。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺是单晶形式。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺是单晶形式B，其通过2θ角处的选自10.1°、13.5°、20.7°和26.9°的X-射线粉末衍射峰表征。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺是单晶形式B，其通过2θ角处的选自10.1°、13.5°、15.7°、18.1°、20.7°、24.7°和26.9°的X-射线粉末衍射峰表征。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺是单晶形式B，其通过2θ角处的选自10.1°、13.5°、15.7°、16.3°、18.1°、20.7°、22.5°、24.7°、26.2°、26.9°和29.1°的X-射线粉末衍射峰表征。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基...
【技术特征摘要】
1.治疗在受试者中对磷酸二酯酶4型(pde4)的抑制有响应的疾病或紊乱的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的酪氨酸激酶2(tyk2)抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述tyk2抑制剂具有下式：
3.如权利要求1所述的方法，其中所述tyk2抑制剂具有下式：
4.如权利要求1所述的方法，其中所述tyk2抑制剂具有下式：
5.如权利要求1或4所述的方法，其中所述tyk2抑制剂具有下式：
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述tyk2抑制剂或所述药学上可接受的盐的所述有效量范围为约0.1mg/天至约250mg/天。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述tyk2抑制剂或所述药学上可接受的盐的所述有效量范围为约0.2mg/天至约100mg/天，约0.5mg/天至约50mg/天，和约1.0mg至约24mg/天。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述tyk2抑制剂或所述药学上可接受的盐的所述有效量范围为约1mg/天至约15mg/天，约1mg/天至约14mg/天，约2mg/天至约14mg/天，约2mg/天至约12mg/天，或约3mg/天至约12mg/天。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述tyk2抑制剂的所述有效量为约2mg/天，约3mg/天，约4mg/天，约5mg/天，约6mg/天，约7mg/天，约8mg/天，约9mg/天，约10mg/天，约11mg/天或约12mg/天。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述tyk2抑制剂的所述有效量为约6mg/天。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是大于95％立体异构纯的。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是大于99％立体异构纯的。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是大于99.5％立体异构纯的。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是大于99.9％立体异构纯的。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是单晶形式。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是单晶形式b，其通过2θ角处的选自10.1°、13.5°、20.7°和26.9°的x-射线粉末衍射峰表征。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是单晶形式b，其通过2θ角处的选自10.1°、13.5°、15.7°、18.1°、20.7°、24.7°和26.9°的x-射线粉末衍射峰表征。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是单晶形式b，其通过2θ角处的选自10.1°、13.5°、15.7°、16.3°、18.1°、20.7°、22.5°、24.7°、26.2°、26.9°和29.1°的x-射线粉末衍射峰表征。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是至少90％单晶形式b。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是至少95％单晶形式b。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺是至少99％单晶形式b。
22.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐的所述有效量范围为约0.5mg/天至约1000mg/天，约1mg/天至约1000mg/天，约5mg/天至约500mg/天，约10mg/天至约200mg/天，约10mg/天至约100mg/天，约40mg/天至约100mg/天，约20mg/天至约40mg/天，约0.1mg/天至约10mg/天，约0.5mg/天至约5mg/天，约1mg/天至约20mg/天，和约1mg/天至约10mg/天，约1mg/天至约100mg/天，约1mg/天至约80mg/天，约5mg/天至约70mg/天，和约10mg/天至约60mg/天。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐的所述有效量范围为约10mg/天至约60mg/天。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐的所述有效量范围为约10mg/天至约40mg/天。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐的所述有效量为约10mg，每天施用一次或两次。
26.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐的所述有效量为约20mg，每天施用一次或两次。
27.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐的所述有效量为约10mg/天，约15mg/天，约20mg/天，约25mg/天，约30mg/天，约35mg/天，约40mg/天，约45mg/天，约50mg/天，约55mg/天或约60mg/天。
28.如权利要求1至23和27中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐的所述有效量为约30mg/天或约60mg/天。
29.如权利要求1至23、27和28中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺的所述有效量为约30mg，每天施用一次。
30.如权利要求1至23、27和28中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺的所述有效量为约30mg，每天施用两次。
31.如权利要求1至23、27和28中任一项所述的方法，其中使用以下滴定方案将所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺滴定至约30mg的剂量，每天施用两次：
32.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐的所述有效量的范围为约40mg/天至约100mg/天。
33.如权利要求1至22和32中任一项所述的方法，其中使用以下滴定方案将所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺滴定至约40mg/天至约100mg/天之间的剂量：
34.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·H·谢弗，R·普伦格，M·亚当斯，L·毕比，G·布奇沃尔特，T·卡尔，曾德蓁，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：
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