【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物分析，具体涉及一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法。
技术介绍
1、布瑞哌唑(brexpiprazole)是丹麦灵北制药和日本大冢制药株式会社开发的一种新型的多巴胺受体部分激动药，用于治疗重度抑郁症(mdd)和精神分裂症，商品名为rexulti，于2015年7月10日批准上市，2016年获批用于精神分裂症成人患者的维持治疗，2018年，布瑞哌唑获批进入欧洲市场。为扩大市场应用范围，近年来，丹麦灵北制药和日本大冢制药株式会社一直在扩大布瑞哌唑适应症，其在治疗阿尔茨海默症患者躁动、创伤后应激障碍、边缘型人格障碍等方面的研究不断深入。
2、布瑞哌唑化学名称为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基)-1h-喹啉-2-酮，分子式为c25h29n3o2s，结构式为：
3、
4、现有技术中7-羟基-2(1h)-喹啉酮作为布瑞哌唑的关键物料，对于布瑞哌唑的合成具有重要的意义，其结构式为：
5、
6、
7、其中，原研专利cn200680011923.0报道了布瑞哌唑的合成路线如下：
8、
9、该路线以7-羟基-2(1h)-喹啉酮为起始原料，与1-溴-4-氯丁烷反应后，再与4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐反应生成布瑞哌唑。
10、中国专利cn201610080468.5报道了使用7-羟基-2(1h)-喹啉酮为起始原料合成布瑞哌唑的方法，路线如下：
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13、现有技术中，7-羟基-2(1h)-喹啉酮的合成主要有氧化法和环合法两种方式，路线如下：
14、氧化法：
15、
16、环合法：
17、
18、氧化法所用的氧化剂包括ddq、过硫酸钠、钯碳/氧气，专利技术人在研究过程中尝试了氧化法路线后发现，过硫酸钠氧化法在反应过程中产生的小杂质很多(多达40个以上)，有关物质不易控制，且产品颜色深，导致布瑞哌唑成品外观为黄棕色；ddq氧化法后处理需要大量的水洗涤，不利于环保要求；而且ddq价格偏高，不利于成本控制，同时该方法所得产品外观为灰白色，最终导致布瑞哌唑颜色暗沉；pd/o2法催化剂成本昂贵，不利于成本控制，同时使用氧气存在安全隐患。因此，专利技术人排除了氧化法路线。
19、专利技术人在环合法的研究过程中发现，7-羟基-2(1h)-喹啉酮的合成会产生一个过渡态中间体，其化学结构式如式i所示：
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21、其分子式为c15h12clno2，分子量为273.72。
22、同时，环合法过程中会生成同分异构体杂质5-羟基-2(1h)-喹啉酮，其化学结构式如式ii所示：
23、
24、其分子式为c9h7no2，分子量为161.16。
25、根据文献synthesis,1997,#1,p.87-90中提到的反应机理，制备7-羟基-2(1h)-喹啉酮的反应机理分两种(高温和低温)，高温(文献描述为120℃)时，反应机理如下：
26、
27、专利技术人推测杂质i产生的机理，为低温(文献描述为80℃)时反应机理，反应使用氯苯做溶剂，环合法中间体1在三氯化铝的催化作用下，与氯苯发生反应，生成式i，详细机理如下：
28、
29、专利技术人在追踪反应进程的过程中发现，式i仍会继续反应生成7-羟基-2(1h)-喹啉酮，推测反应机理如下：
30、
31、但式i结构在反应液中无法彻底反应完全，在反应的中控过程中残留约5％左右，便不再转化为产品，继续反应其他杂质反而增加，主峰纯度下降，产率随之下降。无法反应完全的式i成为7-羟基-2(1h)-喹啉酮中的杂质，因此需要有合适的分析方法对反应进行中控和质控，以保证7-羟基-2(1h)-喹啉酮的产品质量和产率。
32、式ii结构式杂质产生的原因为副反应，中间体1环合过程中发生邻位关环，同时甲氧基在三氯化铝作用下脱去甲基，详细机理如下：
33、
34、在药物研发过程中，药物杂质主要源于反应副产物以及降解杂质，药物的杂质含量将直接影响到药物的疗效和毒副作用。研究表明，杂质化合物i和杂质化合物ii在7-羟基-2(1h)-喹啉酮的制备工艺中为固有杂质，杂质化合物i和杂质化合物ii同样具有酚羟基结构，会跟随后续工艺反应生成新的杂质，甚至引入至布瑞哌唑成品中。
35、制备7-羟基-2(1h)-喹啉酮的过程中，反应液中杂质化合物i无法完全转化，杂质添加实验结果显示，制备7-羟基-2(1h)-喹啉酮的反应液中控时杂质化合物i剩余含量8.32％时，可以在干品中有效清除。基于此，将杂质化合物i的中控限度定为不超过6.0％。另外，杂质化合物ii的添加实验结果显示，7-羟基-2(1h)-喹啉酮中含杂质化合物ii3.83％时，可以在后续工艺中有效清除。因此，将7-羟基-2(1h)-喹啉酮中杂质化合物ii的含量限度定为不超过3.0％。
36、基于质量源于设计理念，7-羟基-2(1h)-喹啉酮需要有完善的检测方法，以控制该步反应中控时杂质化合物i的含量在6.0％以下；同时控制关键物料7-羟基-2(1h)-喹啉酮中的杂质化合物i的含量在0.10％以下，杂质化合物ii的含量在3.0％以下，从而保证布瑞哌唑的产品质量，这更有利于减少布瑞哌唑合成过程中后续中间体对应的相关杂质的研究工作。
37、目前未有报道杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法，故本专利技术开发了布瑞哌唑关键物料7-羟基-2(1h)-喹啉酮中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法，以便实现对药物更严格的质量控制。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是克服
技术介绍
的技术缺陷，提供一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法。目前未有报道杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法，本专利技术设计了新的高效液相色谱法，能准确测定布瑞哌唑关键物料7-羟基-2(1h)-喹啉酮中杂质化合物i和杂质化合物ii的含量，还进行了分析方法的验证；本专利技术布瑞哌唑关键物料中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法选择性强、准确度好、精密度和灵敏度高；本专利技术可以有效增强对药物的质量控制。
2、本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
3、一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法，使用高效液相色谱仪，紫外检测器，色谱柱填料为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述稀释剂的比例按体积比为0.1％磷酸溶液：乙腈＝70:30。
3.如权利要求1所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方法，其特征在于，步骤(3)中，所述紫外检测器的检测波长为218～222nm。
4.如权利要求3所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方法，其特征在于，所述紫外检测器的检测波长为220nm。
5.如权利要求1所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方法，其特征在于，步骤(3)中，所述色谱柱的柱温为30～40℃。
6.如权利要求5所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为35℃。
7.如权利要求1所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方
8.如权利要求1所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方法，其特征在于，步骤(3)中，所述梯度洗脱的流速为0.9～1.1ml/min。
9.如权利要求8所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方法，其特征在于，所述梯度洗脱的流速为1.0ml/min。
10.如权利要求1所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物I和杂质化合物II的测定方法，其特征在于，步骤(3)中，所述梯度洗脱参数设置为：
...【技术特征摘要】
1.一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述稀释剂的比例按体积比为0.1％磷酸溶液：乙腈＝70:30。
3.如权利要求1所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法，其特征在于，步骤(3)中，所述紫外检测器的检测波长为218～222nm。
4.如权利要求3所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法，其特征在于，所述紫外检测器的检测波长为220nm。
5.如权利要求1所述的一种布瑞哌唑关键物料中杂质化合物i和杂质化合物ii的测定方法，其特征在于，步骤(3)中，所述色谱柱的柱温为30～40℃。
6.如权利要求5所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：周涛，鲁磊，柏平，蔡华军，郭雷祥，康星星，陈嘉，陈云秀，宋建武，
申请(专利权)人：宁波大红鹰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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