【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于原子团簇材料和生物医药，具体涉及一种异质结构超原子簇酶药物的制备方法，以及偶联特需药物和/或特异性靶点制备靶向和自主靶向抗肿瘤细胞药物的应用，属于抗癌药物。
技术介绍
1、who等研究表明，约1/5的人会在一生中罹患癌症，随着人口增长、老龄化和风险因素提高(如核污水)，全球癌症负担将进一步增加。预计2050年新增病例3500万、死亡达1940万，分别比2022年增加77％和100％。即使医疗科技最发达的美国，2024年预计仍将出现200多万新增病例和61万死亡病例。我国2024年新诊断癌症482万例，占全球病例的24.1％；癌症死亡病例257万例，占全球病例26.5％。对2005-2020年我国癌症统计发现：死亡总人数增加了21.6％，前三位为肺癌、肝癌和胃癌。我国肝癌患者约占全球50％；肝癌和胰腺癌死亡病例之和占总死亡率的13％。中国已经成为了名副其实的“癌症大国”。
2、基础学科和应用技术进步不断促进材料学与医学交叉创新，催生了很多创新药和疗法，例如：诞生了以铁死亡、铜死亡和类酶促癌细胞凋亡或焦亡为特色的纳米酶。近些年发展的单原子酶具有高的原子利用率和金属配体协同疗效，表现出更好的类酶活性、选择性和更低的毒副作用。然而，和肿瘤相关的生命过程是大多是多电子或多中心参与的级联或歧化反应，具有多重过渡态，需要多原子甚或多杂原子和配体的共同参与才能强化与类酶促癌细胞凋亡相关的反应。单原子酶(如vn4、rhn4)一般需要载体(如zif-8、mof)锚定以提高其稳定性，故生物相容性和活性位密度不高(如pt1-p
3、超原子也叫原子团或团簇，是由数个到数百个相同或不同原子构建的单层到十数层原子聚集体或簇合物(核心尺寸约)，广义上也包括单原子位点聚集体(簇群)，可以拥有90％以上表面原子；既表现出元素原子特性，又能够和配体耦合产生独特的空间拓扑构象和量子效应，电子结构具有从能带到分子轨道的转变效应，整体上具有类分子特性和分子电子能级结构。簇群内电子倾向集中于各个原子团，表现出更显著的原子-配体-亚微区耦合协同效应和多尺度协同电子结构调控能力。由其构建的材料往往表现出奇特的理化性质和生物医学功能。目前，人们已经在超原子微结构与磁、光、电等理化性能关系及其医学功能领域开展研究并发现：通过多元金属和多元有机配体优化中心原子空间拓扑结构并自组装成多中心簇群可以大幅度提高其类酶医学功能。近期，谢等人报道了果糖包被银超原子类酶催化药物具有显著的抗胰腺癌和肺癌疗效而对健康组织不具明显毒性(wang,z.-x.et al.angstrom-scale silver particles as a promising agent for low-toxicity broad-spectrum potent anticancer therapy.adv.funct.mater.2019,1808556)；张等人研制的zif-8负载单原子rhn4和vn4酶具有类pod/cat/gpx酶催化活性，其催化反应亲和力超越天然酶4～20倍(zhang,s.et al.single-atom nanozymescatalytically surpassing naturally occurring enzymes as sustained stitchingfor brain trauma.nature communications.2022,13,4744)。最近，高等人报道的irgd改性牛血清蛋白修饰pt团簇类酶催化药物也具有比一线抗癌药“卡铂”更高的疗效和安全性(zhang,c.et al.ultrasmall platinum nanoclusters:a potent chemotherapeuticdrug for cancer-specific dna damage with optimizing therapeutic efficacywhile minimizing systemic toxicity.nano today 2024,55,102195)。
4、这些年对相关天然酶生理功能的研究表明，它们既可以激活特定生物分子并高效催化关键生物分子通路(如sting介导的i型干扰素信号通路)，还可以催化反应产物(如cd-ntase的产物)甚或直接与免疫细胞作用(如激活t细胞)，激活或调控免疫系统或诱发酶联免疫抑制效应和调控下游效应蛋白效应重塑肿瘤免疫微环境或提高固有免疫应答。受此启发，人们开展了具有免疫学效应纳米酶或单原子酶的研究，发现其可以通过调节肿瘤微环境激活全身抗肿瘤免疫或逆转癌细胞的免疫抑制能力并防止肿瘤复发和转移，同时具有类酶促细胞铁死亡并靶向免疫密切相关细胞器-线粒体的功能。因此，可以以超原子簇酶为核心，将靶点和特需药物与其进行共扼自组装成类酶分子微结构，构建多重靶向多模态的抗癌药物，解决传统药物的毒副作用和细胞炎症因子风暴及其耐药性和免疫抗性。目前，此方面的研究报道少之又少。
技术实现思路
1、为克服单原子酶生物相容性和活性位密度不高等缺点，以及改善传统药物的毒副作用和细胞炎症因子风暴及其耐药性和免疫抗性，本专利技术提出一种异质结构超原子簇酶药物及其制备方法，通过对异质结构超原子簇酶表面修饰配体基团(官能团或两性离子化合物)偶联特需药物和/或特异性靶点，从而获得一类具有抗肿瘤效果的超原子簇酶药物。
2、所述异质结构超原子簇酶，以金属或金属原子团簇(如au、ag、pt、cu、ru、fe、co、ni、gd、bi、sn、mn、ac系、sc、y、或la系元素中的一个或多个元素构建的多原子团簇)、陶瓷原子簇酶(如al2o3、zro2、hfo2、sin、sic等无机非金属材料的陶瓷、金属氧化物材料的陶瓷的一种或几种构建的多原子团簇)和/或金属化合物原子簇酶(如金属硫化物/氮化物/硼化物/磷化物等不包括金属氧化物)为单元构成的异质结构超原子簇酶，所述异质结构超原子簇酶至少包括金属原子团簇，如多金属原子团簇聚集体的异质结、以金属原子团簇为核心以陶瓷或或金属化合物团簇为壳层的核壳结构异质结或从金属团簇到金属化合物团簇逐渐过渡的梯度结构异质结；
3、异质结构超原子簇酶药物为异质结构超原子簇酶通过表面修饰的配体基团与药物或/和特异性靶点分子偶联构建成超原子簇酶药物。超原子簇酶药物具有特定的空间立构：以异质结构超原子簇酶表层原子为中心或顶点形成类似于有机金属化合物空间立构的拓扑结构，如四面体、八面体、二十面体、金字塔菱形、半金字塔、平面四边形和五边形及六边形等空间立构(如图7所示)。
4、异质结构超原子簇尺寸为(即0.1nm～2nm)，进一步优选为(即0.5nm-1.5nm)，原子数为2～300个；最优为2-150，或具有0-3个壳层；
5、超原子簇酶表面修饰配体基团为官能团或两性离子化合物中的一种或几种，所述的官能团选自羟基、羧基、硫本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种异质结构超原子簇酶及异质结构超原子簇酶药物，其特征在于，异质结构超原子簇酶药物通过对异质结构超原子簇酶表面修饰配体基团偶联特需药物和/或特异性靶点；
2.按照权利要求1所述的一种异质结构超原子簇酶及异质结构超原子簇酶药物，其特征在于，所述的金属选自Au、Ag、Pt、Cu、Ru、Fe、Co、Ni、Gd、Bi、Sn、Mn、Ac系、Sc、Y、或La系元素中的一个或多个元素；所述的陶瓷选自Al2O3、ZrO2、HfO2、SiN、SiC等无机非金属材料的陶瓷、金属氧化物材料的陶瓷的一种或几种，金属化合物选自金属硫化物/氮化物/硼化物/磷化物等不包括金属氧化物；所述异质结构超原子簇酶至少包括金属原子团簇，如多金属原子团簇聚集体的异质结、以金属原子团簇为核心以陶瓷或或金属化合物团簇为壳层的核壳结构异质结或从金属团簇到金属化合物团簇逐渐过渡的梯度结构异质结。
3.按照权利要求1所述的药物，其特征在于，超原子簇酶药物具有特定的空间立构：以异质结构超原子簇酶表层原子为中心或顶点形成类似于有机金属化合物空间立构的拓扑结构，如四面体、八面体、二十面体、金字塔菱形、半金字塔
4.按照权利要求1所述的一种异质结构超原子簇酶及异质结构超原子簇酶药物，其特征在于，异质结构超原子簇尺寸为(即0.1nm～2nm)，进一步优选为(即0.5nm-1.5nm)，原子数为2～300个，最优为2-150，或具有0-3个壳层。
5.按照权利要求1所述的药物，其特征在于，超原子簇酶表面修饰配体基团为官能团或两性离子化合物中的一种或几种，所述的官能团选自羟基、羧基、硫醇基、胺基和酰胺基等；两性离子化合物选自生物碱(如甜菜碱)、胱氨酸、硒氨酸、硒代半胱氨酸及人体必需的20种氨基酸等，优选为氨基、羟基、羧基、半光氨酸、硒氨酸；
6.按照权利要求1所述的药物，其特征在于，所述的异质结构超原子簇酶药物为异质结构超原子簇酶通过表面修饰的配体基团与特需药物偶联构建成超原子簇酶药物①；或异质结构超原子簇酶通过表面修饰的配体基团与特异性靶点偶联的超原子簇酶药物或异质结构超原子簇酶通过表面修饰的配体基团与特需药物和特异性靶点偶联的超原子簇酶药物即超原子簇酶药物②。
7.权利要求1-6任一项所述的异质结构超原子簇酶及异质结构超原子簇酶药物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
8.按照权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤1：制备异质结构超原子簇酶包括以下步骤：
9.按照权利要求7所述的方法，其特征在于，其中所述的表面改性剂选自3-氨基丙基三甲氧基硅烷(APTMS)、乙烯基三甲氧基硅烷、3-巯丙基三乙氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三乙氧基硅烷、二(β-硫-α-氨基丙酸)、L-α-氨基-β-巯基丙酸中的至少一种；优选为3-氨丙基三甲氧基硅氧烷、3-巯丙基-三乙氧基硅烷和二(β-硫-α-氨基丙酸)中的至少一种；
10.权利要求1-6任一项所述的超原子簇酶药物在制备靶向和自主靶向肿瘤细胞的抗癌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种异质结构超原子簇酶及异质结构超原子簇酶药物，其特征在于，异质结构超原子簇酶药物通过对异质结构超原子簇酶表面修饰配体基团偶联特需药物和/或特异性靶点；
2.按照权利要求1所述的一种异质结构超原子簇酶及异质结构超原子簇酶药物，其特征在于，所述的金属选自au、ag、pt、cu、ru、fe、co、ni、gd、bi、sn、mn、ac系、sc、y、或la系元素中的一个或多个元素；所述的陶瓷选自al2o3、zro2、hfo2、sin、sic等无机非金属材料的陶瓷、金属氧化物材料的陶瓷的一种或几种，金属化合物选自金属硫化物/氮化物/硼化物/磷化物等不包括金属氧化物；所述异质结构超原子簇酶至少包括金属原子团簇，如多金属原子团簇聚集体的异质结、以金属原子团簇为核心以陶瓷或或金属化合物团簇为壳层的核壳结构异质结或从金属团簇到金属化合物团簇逐渐过渡的梯度结构异质结。
3.按照权利要求1所述的药物，其特征在于，超原子簇酶药物具有特定的空间立构：以异质结构超原子簇酶表层原子为中心或顶点形成类似于有机金属化合物空间立构的拓扑结构，如四面体、八面体、二十面体、金字塔菱形、半金字塔、平面四边形和五边形及六边形等空间立构。
4.按照权利要求1所述的一种异质结构超原子簇酶及异质结构超原子簇酶药物，其特征在于，异质结构超原子簇尺寸为(即0.1nm～2nm)，进一步优选为(即0.5nm-1.5nm)，原子数为2～300个，最优为2-150，或具有0-3个壳层。
5.按照权利要求1所述的药物，其特征在于，超原子簇酶表面修饰配...
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