【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及靶向结合ngf的多肽及其应用。
技术介绍
1、神经生长因子(ngf)是神经营养因子家族中首个被发现的成员。神经生长因子是一种神经生长调节剂，具有为神经元提供营养和促进神经突生长的双重生物学功能，在中枢和外周神经元的发育、分化、生长、再生和功能表达过程中发挥重要的调节作用。神经生长因子包含α、β和γ三个亚基。β亚基是一个活性区域，由两条单链通过非共价键结合而成。
2、对于神经系统，神经生长因子具有促进神经元发育、轴突生长、递质合成及抑制神经细胞凋亡等功能；并且，临床上已将其开发用于治疗某些神经系统疾病的治疗，例如青光眼和阿尔茨海默病。另外，对于心血管、免疫、生殖等其他系统，神经生长因子主要表现在调节免疫系统功能、抑制部分肿瘤细胞的有丝分裂以及促进创口愈合等。
3、ngf通过与两种不同受体结合发挥生物学效应：trka受体和p75受体。p75属于肿瘤坏死因子受体超家族，以相同的亲和力结合所有神经营养因子，是一种非选择性低亲和力受体。trka是由ntrk1基因编码的140kda跨膜糖蛋白，由一个胞外结构域、一个跨膜区和一个含有酪氨酸激酶结构域的胞内区组成，属于酪氨酸激酶受体家族(包括trka、trkb和trkc)，是ngf的特异性高亲和力受体，介导ngf大多数生物功能，为其功能性受体。ngf结合trka受体能够导致受体二聚化，激活内在激酶活性，从而引起多种信号通路的激活，包括ras/mapk，pi3k/akt和plcγ信号通路(norman b h,mcdermott j s.
4、研究表明，外周伤害感受器在热、化学或机械刺激下，被激活产生和释放ngf。ngf结合并激活trka受体后，一方面通过调节瞬态感受器电位阳离子通道(trpv1)的表达和活性，促进ca+内流传导伤害性疼痛。另一方面，促进了降钙素基因相关肽(cgrp)和p物质(sp)的表达，这些神经肽被运送至位于脊髓背角的中枢末端并释放，再与中枢神经元nmda受体结合产生长时间去极化，导致中枢敏化。另外，形成的ngf/trka复合物会被内吞并逆行转运至神经元细胞体，调节缓激肽受体(bk)，酸敏感离子通道(asic)，电压门控钠通道(vgsc)和瞬态感受器电位阳离子通道(trpv1)这些参与伤害感受的细胞表面受体的表达，进而引发外周敏化和疼痛超敏反应。此外，ngf会刺激肥大细胞表达组胺、5-羟色胺、h+以及ngf，形成正反馈回路，造成疼痛信号的局部放大(shang x,wang z,tao h.mechanism andtherapeutic effectiveness ofnerve growth factor in osteoarthritis pain[j].therapeutics and clinical riskmanagement,2017,13:951)。
5、到目前为止，已有多项临床前及临床研究表明靶向ngf-trka信号通路能够有效地治疗疼痛。us20130336964a1中公开了一种抗trka单克隆抗体crb0089的临床前研究数据。试验中，在雄性wistar大鼠右后足垫注射完全弗氏佐剂，诱导它们产生机械性痛觉过敏；72h后皮下注射crb0089(5或20μg)，18h后通过使用randall selitto型止痛仪测定pwt，评价药物的体内镇痛活性。结果显示crb0089在完全弗氏佐剂诱导的炎痛(cfa)模型中有显著的镇痛效果，可剂量依赖性地减轻cfa损伤后大鼠的机械性痛觉过敏。us20190263932a1公开了一种抗trka单克隆抗体体内外活性数据，结果同样显示了抗trka抗体能够有效地缓解疼痛，1mg/kg抗trka抗体能显著地改善cfa诱导后大鼠的四项疼痛指标。
6、另外，还有研究表明，trka以两种方式参与肿瘤的发生发展，一种是trka的编码基因ntrk1与其它基因融合产生嵌合癌基因，导致trka激酶不再受到ngf的调节和控制而持续性激活，trka的这种结构重排是肿瘤发生的直接原因。另一种则是trka过表达于乳腺癌、宫颈鳞癌、肺鳞状细胞癌、上皮性卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌等多种肿瘤中，通过依赖ngf的方式过度激活，促进肿瘤的血管生成，神经周浸润(pni)和上皮-间充质转化(emt)。因此，ngf或trka抑制剂能够通过阻断ngf对trka激酶的过度激活，逆转ngf诱导的肿瘤emt，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。
7、因此，以ngf-trka信号通路为靶点的疾病治疗，是开发镇痛或抗肿瘤药物的研究基础。
8、多肽是组成机体内各种细胞功能的生物活性物质，具有相对分子质量小、特异性高、易吸收、易合成以及易改造、能够提高机体免疫力、安全性高等特点，在临床治疗上具有较高的应用价值。
9、有鉴于此，研发一种能够靶向结合ngf的药物多肽具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了提供一种能够靶向结合ngf的药物多肽，该药物多肽与ngf具有较高的亲和力。
2、为了实现上述目的，本专利技术的第一方面提供一种靶向结合ngf的多肽或其药学上可接受的盐，该多肽具有式i所示的氨基酸序列：
3、x1-x2-c1-x3-r-x4-x5-q-x6-x7-x8-w-x9-c2-x10-x11-x12式i，
4、其中，x1选自w、m或f；
5、x2选自y、k、n、t或h；
6、x3选自w、f、y、h或m；
7、x4选自m、e、y、a、t、q、v、k、l、或d；
8、x5选自e、q或h；
9、x6选自f或w；
10、x7选自h或q；
11、x8选自n、d或e；
12、x9选自t、v、e、q、s、i或a；
13、x10选自d、e、t、i、v、k或h；
14、x11选自y、a、w、q、g或h；
15、x12选自l、g、d、n、m、t、l、v、s、w、f、y或h。
16、本专利技术的第二方面提供一种基因，该基因的核苷酸序列为能够编码前述第一方面中所述的靶向结合ngf的多肽的氨基酸序列的核苷酸序列。
17、本专利技术的第三方面提供一种载体，该载体中含有前述第二方面中所述的基因。
18、本专利技术的第四方面提供一种宿主细胞，该宿主细胞中含有前述第三方面中所述的载体。
19、本专利技术的第五方面提供一种药物组合物，该药物组合物中含有治疗有效量的前述第一方面中所述的靶向结合ngf的多肽或其药学上可接受的盐。
20、本专利技术的第六方面提供前述第一方面中所述的靶向结合ngf本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向结合NGF的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，该多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：2或11所示。
2.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的氨基酸序列中的第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸之间形成二硫键。
3.根据权利要求1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的氨基酸序列的N端和/或C端采用组合A中的至少一种连接肽进行修饰；
4.根据权利要求1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的氨基酸序列的C端采用连接肽SAAG进行修饰；所述多肽的氨基酸序列的N端采用连接肽GSGS进行修饰。
5.根据权利要求1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽具有以下结构中的任意一种：
6.一种基因，其特征在于，该基因的核苷酸序列为能够编码权利要求1-5中任意一项所述的靶向结合NGF的多肽的氨基酸序列的核苷酸序列。
7.一种载体，其特征在于，该载体中含有权利要求6所述的基因。
8.一种宿主细胞，其特征在于，该宿主细胞中含有权利要求7所述的载体。
9.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物中含有治疗有效量的权利要求1-5中任意一项所述的靶向结合NGF的多肽或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-5中任意一项所述的靶向结合NGF的多肽或其药学上可接受的盐、权利要求6所述的基因、权利要求7所述的载体、权利要求8所述的宿主细胞、权利要求9所述的药物组合物中的至少一种在用于制备预防和/或治疗NGF介导的疾病的药物中的应用；
...【技术特征摘要】
1.一种靶向结合ngf的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，该多肽的氨基酸序列如seq id no：2或11所示。
2.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的氨基酸序列中的第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸之间形成二硫键。
3.根据权利要求1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的氨基酸序列的n端和/或c端采用组合a中的至少一种连接肽进行修饰；
4.根据权利要求1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的氨基酸序列的c端采用连接肽saag进行修饰；所述多肽的氨基酸序列的n端采用连接肽gsgs进行修饰。
5.根据权利要求1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽具有以下结构中的任意一种：
【专利技术属性】
技术研发人员：李义龙，苗林，王芹芹，王登，王宏，杨悌平，谭平，董须丰，刘惠清，王新波，宫焕章，李向群，
申请(专利权)人：湖南中晟全肽生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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