【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体地，本专利技术提供了药物r406及其衍生物协同trail的抗肿瘤用途。
技术介绍
1、近年来，肿瘤的发病率和死亡率与日俱增，因此对肿瘤治疗提出了新的挑战。目前多项研究显示，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tnf related apoptosis-inducingligand,trail)具有选择性诱导肿瘤细胞凋亡的作用，对正常组织细胞几乎没有明显的毒副作用。在人的细胞中，trail的膜表面受体有四类，分别为trail-r1、trail-r2、trail-r3以及trail-r4。其中trail-r1以及trail-r2胞内含有死亡结构域(death domain,dd)，在接受trail刺激时，trail-r1和trail-r2可以通过招募含有死亡结构域的蛋白fadd从而启动细胞凋亡。trail-r3和trail-r4为诱骗受体(decoy receptor)，其胞内并不含有死亡结构域，所以在接受trail刺激时不会诱导凋亡的发生。不同的trail受体在正常细胞和肿瘤细胞中具有表达差异，trail-r1以及trail-r2在肿瘤细胞中高表达，而trail-r3以及trail-r4在正常细胞中高表达。基于以上特点，trail能够特异性的诱导肿瘤细胞的死亡，因此对于trail的抗肿瘤的研究非常热门。目前针对于trail的治疗已经应用于多项临床试验，包括trail在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,nsclc)、b细胞非霍奇金淋巴瘤(b-cell non-hodgkin’s
2、r406是已报道的酪氨酸激酶syk的抑制剂，r788又称fostamatinib，是r406的磷酸盐形式。作为r406的前体药物分子，r788可在体内快速转化为r406。目前r788已被fda批准用于治疗特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,itp)，但是关于r788联合trail在治疗肿瘤方面还尚未有研究报道。因此，本领域尚没有r406或其磷酸盐r788联合trail在肿瘤治疗方面的应用。
3、因此，急需开发能够协同trail发挥更好的抗肿瘤功能的小分子药物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于，提供一种药物r406及其衍生物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在用于肿瘤治疗中的新用途。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
3、
4、其中，
5、n为0、1、2、3、4或5；
6、环a选自下组：饱和或部分不饱和c3-8碳环基、饱和或部分不饱和5-10元杂环基、c6-10芳基、5-12元杂芳基；
7、r1选自下组：h、d、c1-6烷基、c2-6酰基、c2-6酯基、c1-6卤代烷基、饱和或部分不饱和c3-8碳环基、饱和或部分不饱和5-10元杂环基、c6-10芳基、5-12元杂芳基；
8、r2、r3各自独立地选自下组：c1-6烷基、c2-6酰基、c1-6卤代烷基；
9、或者，r2与r3及其之间的原子共同构成取代或未取代的5-10元饱和或部分不饱和杂环基，或者取代或未取代的5-10元杂芳基；
10、x1选自下组：o、nh、nr4、ch2、chr4、c(r4)2；
11、各个r4各自独立地选自下组：d、c1-6烷基、c2-6酰基、c1-6卤代烷基、-c1-3烷基-op(o)(oh)2、-c1-3烷基-os(o)2oh；
12、各个l1各自独立地选自下组：无、-o-、-nh-、-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-nh-c1-6烷基-；
13、各个r5各自独立地选自下组：氢、cn、c1-6烷基-c(o)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、饱和或部分不饱和c3-8碳环基、饱和或部分不饱和5-10元杂环基、c6-10芳基、5-12元杂芳基；
14、r11选自下组：卤素、cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烯基、c1-6炔基；
15、其中，环a、r1、r2、r3、r4、r5、r11各自独立地被一个或多个(例如2个、3个、4个等)re取代，且所述的re选自下组：d、羟基、卤素、氰基、氨基、氧代基(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、nhrf、c(o)nhrf、c(o)rf、nhc(o)rf、c(o)orf、oc(o)rf、-s(o)2nhrf、-s(o)2rf、饱和或部分不饱和c3-8碳环基、饱和或部分不饱和5-10元杂环基、c6-10芳基、5-12元杂芳基；且所述的re可以被一个或多个(例如2个、3个、4个等)未取代或卤代的rf所取代；
16、rf选自下组：卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、甲基砜基、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、氧代(＝o)、-cn、羟基、-nh2、c1-6烷基-nh-、羧基、c1-c6酰胺基(-c(＝o)-n(rc)2或-nh-c(＝o)(rc)，rc为h或c1-c5的烷基)、c6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、-(ch2)-c6-10芳基、-(ch2)-(具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基)；其中，所述的碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可以为单环、螺环、桥环、并环或稠合环结构；所述的杂环基或杂芳基的环骨架上具有1-3个选自n、s和o的杂原子；
17、并且，所述的化合物不为选自下组的结构：
18、
19、在部分实施方式中，所述的环a选自下组：
20、
21、在部分实施方式中，所述的r5选自下组：饱和或部分不饱和c3-6碳环基、饱和或部分不饱和5-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基；且所述的r5是取代或未取代的。
22、在另一优选例中，r5选自下组：
23、在部分实施方式中，所述的r1选自下组：h、c1-6烷基、c2-6酰基、c2-6酯基、c1-6卤代烷基。
24、在另一优选例中，所述的式i化合物具有如下式所示的结构：
25、
26、其中，
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【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其特征在于，所述的环A选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其特征在于，所述的R5选自下组：饱和或部分不饱和C3-6碳环基、饱和或部分不饱和5-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且所述的R5是取代或未取代的。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其特征在于，所述的R1选自下组：H、C1-6烷基、C2-6酰基、C2-6酯基、C1-6卤代烷基。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物包括：
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)选自下组：膜型TRAIL(mTRAIL)、可溶型TRAIL(sTRAIL)。
8.如权利要求1-5任
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：肺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、淋巴癌瘤、血液肿瘤，胰腺癌，骨癌以及内分泌系统癌。
10.一种体外的非诊断性非治疗性抑制肿瘤细胞的方法，包括步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其特征在于，所述的环a选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其特征在于，所述的r5选自下组：饱和或部分不饱和c3-6碳环基、饱和或部分不饱和5-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基；且所述的r5是取代或未取代的。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其特征在于，所述的r1选自下组：h、c1-6烷基、c2-6酰基、c2-6酯基、c1-6卤代烷基。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
6...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁钧瑛，李盈，孙维敏，谭立，单恒悦，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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